당뇨병 유병률↑, 조절률↓
당뇨병 학계에서는 적극적인 당뇨병 관리가 화두로 자리매김하고 있다. 지속적으로 당뇨병 유병률이 증가하고 있고, 혈당조절률 역시 보완이 필요한 것으로 보고되고 있기 때문이다. 최근 진행된 국제당뇨병·대사질환학술대회(ICDM 2016)에서 발표된 Diabetes Fact Sheet in Korea 2016에서는 국민건강영양조사 2013~2014를 분석한 결과 국내 당뇨병 유병률이 13.7%로 증가한 것으로 나타났다. 당화혈색소(A1C) 6.5% 미만 조절률은 23.3%로 낮았고, 7%로 기준을 확대했을 때도 43.5%로 나타나 절반 이상의 당뇨병 환자들은 혈당이 적절하게 조절되지 않는 것으로 나타났다.

메트포르민 + DPP-4 억제제
이런 가운데 다른 계열끼리의 병용요법이 적극적인 당뇨병 관리를 위한 주요전략으로 부각되고 있다. Diabetes Fact Sheet in Korea 2015에서 국내 2제 병용요법의 적용률이 2002년 35%에서 2013년 44.9%로 점진적으로 증가했다는 통계는 병용요법의 높은 비중을 뒷받침해준다.

다양한 약물계열 조합에서 가장 눈에 띄는 조합은 메트포르민과 DPP-4 억제제다. 메트포르민은 2010년 이후 2013년까지 80.4%로 가장 높은 처방률을 보이고 있고, DPP-4 억제제는 2008년 이후 처방률이 급속히 증가해 2013년에는 38.4%까지 증가했다. 실제 병용요법을 평가했을 때도 메트포르민 + DPP-4 억제제가 32.5%로 높은 비율을 보였다.

이런 가운데 DPP-4 억제제인 제미글립틴과 메트포르민 병용요법을 각각의 단독요법과 비교한 INICOM 연구(Diabetes, Obesity and Metabolism 10월 14일자 온라인판)는 메트포르민 + DPP-4 억제제 병용전략의 효과와 안전성을 뒷받침해주고 있다.

INICOM 연구
INICOM 연구에서는 제미글립틴 50mg + 메트포르민 병용요법과 제미글립틴 50mg, 메트포르민을 각각 비교했다. 메트포르민은 환자에 따라 최대 2000mg까지 증량했다. 연구에서는 베이스라인 당화혈색소(A1C)가 7.5~11%면서 공복혈장혈당(FPG)은 270mg/dL 미만인 제2형 당뇨병 환자 433명을 대상으로 했다. 베이스라인 평균 A1C는 8.7%, 연령은 53.9세였다. 이들 중 17.7%는 65세 이상이었다.

대상환자들은 무작위로 제미글립틴 + 메트포르민 병용군, 제미글립틴 단독군, 메트포르민 단독군으로 분류됐다. 1차 종료점은 24주 시점 A1C 수치의 변화를 평가했다. 2차 종료점은 FPG, 인슐린, 프로인슐린, C펩타이드의 변화였다. 추가적으로 치료전략에 따른 A1C 7%(또는 6.5%) 미만 도달률도 평가했다.

24주 시점 A1C 변화율은 초기부터 병용한 군에서 -2.06%, 제미글립틴군에서 -1.24%, 메트포르민군에서 -1.47%였다. 각 치료군 간 A1C 변화폭을 비교한 결과 병용군과 제미글립틴군은 -0.82%(95% CI -1.02 ~ -0.63%, P＜0.001) 차이가 났고 메트포르민군과는 -0.62%(95% CI -0.82 ~ -0.41%, P＜0.001) 격차를 보여 병용군의 우위성이 확인됐다.

24주 시점 A1C 7% 미만 도달률도 병용군 82.4%인데 비해 제미글립틴군 40.7%, 메트포르민군 50.0%였고 A1C 6.5% 미만으로 기준을 낮췄을 때도 각각 52.2%, 22.1%, 22.3%로 격차를 보였다. 한편 초기 병용군에서 메트포르민 용량은 평균 1699mg으로 메트포르민 단독군 1868mg보다 낮아 메트포르민 용량을 줄이면서도 유의한 혈당감소 효과를 보였다.

하위그룹·기타 종료점에서도 일관된 효과
하위그룹 분석에서는 전반적으로 병용군에서 A1C 강하효과가 컸다. 베이스라인 A1C가 8.5% 미만인 그룹에서 병용군의 A1C는 1.53%, 제미글립틴 단독군은 0.96%, 메트포르민 단독군은 1.07% 감소했다. 베이스라인 A1C 8.5% 이상인 그룹에서는 각각 2.53%, 1.5%, 1.8% 감소했다.
공복혈장혈당, HOMA-β, HOMA-IR 분석결과에서도 병용군에서 혜택이 관찰됐다. 공복혈당의 경우 제미글립틴 단독군 대비 26.6mg/dL, 메트포르민 단독군 대비 13.3mg/dL가 추가로 감소돼 병용요법의 혈당강하 효과를 재확인시켜줬다. HOMA-β는 베이스라인 대비 각각 39.1, 15.7, 22.2 증가했고, HOMA-IR은 1.5, 0.8, 1.5 감소해 베타세포 기능과 인슐린 저항성에 대한 혜택도 확인했다.

안전성도 확인
이상반응 발생률은 유사했다. 별도의 중증 부작용은 관찰되지 않았고, 사망발생도 없었다. 치료관련 이상반응은 각각 17.02%, 7.04%, 14.67%로 나타났지만, 가장 높은 빈도를 보인 위장관 장애(소화불량, 설사, 구토, 변비) 발생률은 병용군에서 유의한 차이는 보이지 않았다. 저혈당증은 모든 치료군에서 낮은 경향을 보였고 특히 제미글립틴군에서는 보고되지 않았다.

연구 주요 저자인 서울의대 임수 교수(분당서울대병원 내분비내과)는 “INICOM 연구에서는 제2형 당뇨병 환자에게 제미글립틴 + 메트포르민 병용요법을 초기치료 전략으로 적용해도 안전성 문제 없이 단독요법 대비 우수한 혈당강하 효과를 기대할 수 있는 것으로 나타났다. 특히 베이스라인 A1C가 높은 환자에서 우위성을 확인할 수 있었다”고 정리했다.

임세형 기자  shlim@monews.co.kr

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