세계적인 사회 고령화는 고령 만성질환 환자의 증가로 이어진다. 제2형 당뇨병에서도 노인 환자의 증가추세는 명확하다. 최근 대한당뇨병학회가 발표한 ‘Diabetes Fact Sheet in Korea 2016’에서 제2형 당뇨병 환자 중 60~69세는 남성 33.1%, 여성은 24.1%, 70세 이상은 각각 27.2%, 33.8%로 집계됐다. 하지만 실제 당뇨병 약물의 무작위 대조군 임상시험에는 65세 이상 환자를 포함한 경우가 많지 않다.

이런 가운데 일본 실제 임상현장(real-world)에서 노인 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 SGLT-2 억제제 이프라글리플로진(ipragliflozin)의 안전성을 평가한 STELLA-ELDER 연구(Expert Opinion on Pharmacotherapy 2016;17:1995-2003)가 관심을 모으고 있다.

노인 환자 대상 PMS

STELLA-ELDER 연구는 일본에서 진행된 이프라글리플로진에 대한 시판후조사(post-marketing surveillance, PMS) 연구다. 2014년 4월 일본에서 시판된 이후 3개월 내 이프라글리플로진을 처방받은 환자들을 관찰했다. 전체 8687명 중 8505명이 포함됐고 남성은 4181명, 여성은 4323명이었다. 주목할 점은 대상 환자들이 65세 이상 고령이었다는 점이다. 평균 연령은 72.3세였고 31.8%는 75세 이상이었다. 주요 저자인 일본 치바의학대학원 Koutaro Yokote 교수는 “일본 제2형 당뇨병 환자의 대다수가 노인 환자지만, 이들을 대상으로 한 임상시험은 거의 없었다는 점에서 이번 연구가 의미 있다”고 평했다.

한편 평균 당뇨병 유병기간은 10.6년이었고, BMI는 27.0±4.56kg/㎡, 사구체여과율(eGFR)은 69.7±19.4mL/min/1.73㎡이었다. 전체 대상 환자들 중 84.3%는 이프라글리플로진 50mg/day를 처방받았고, 지속적으로 용량이 유지됐다. 13.5%는 이프라글리플로진 25mg을 투여받았다 .

이프라글리플로진 안전성 확인
전체 환자 중 16.91%가 약물로 인한 유해반응을 경험했고, 1.49%의 환자들은 중증 유해사건을 경험했다. 가장 높은 빈도로 나타난 유해사건은 피부 합병증, 체액용적 고갈, 다뇨·빈뇨증이었고, 생식기감염, 요로감염, 신장기능장애가 뒤를 이었다. 저혈당증, 뇌혈관질환, 심혈관질환, 종양, 골절, 케톤관련 사건은 1% 미만의 발생률을 보였다.

시기별로 분류했을 때 전체 유해사건 중 38.99%는 약물투여 30일 이내, 65.69%는 90일 이내에 발생했다. 한편 16.86%는 약물투여 6개월 이후에 보고됐다. 치료 7일 내에 발생한 유해사건은 다뇨·빈뇨증 24.3%, 피부합병증 28.8%로 나타났다. 그리고 치료 30일 이내에 평가했을 때는 각각 59.3%, 51.9%였다. 심뇌혈관질환은 발생시간 관련 경향성은 보고되지 않았다.

유해사건 관련 위험인자를 분석한 결과 여성, BMI 30kg/㎡ 이상, 중등도 간기능 장애, 경증 신장기능 장애로 나타났다. 세부적으로 저혈당증 관련 위험인자로는 BMI 18.5kg/㎡ 미만, 인슐린 사용이 꼽혔다. 생식기감염 위험인자로는 BMI 25~30kg/㎡인 여성 또는 30kg/㎡ 이상, 요로감염 위험인자로는 여성, 당뇨병 유병기간 5년 이상, 중증 간기능 장애 등이 꼽혔다. 다뇨·빈뇨증은 당뇨병 약물 병용요법이 유일한 위험인자로 제시됐다.

일본 SGLT-2 억제제 권고사항
STELLA-ELDER 연구는 일본당뇨병학회(JDS) SGLT-2 억제제 권고사항의 개정으로 이어졌다는 점에서 더 의미가 있다. JDS는 올해 5월 12일 연례학술대회에서 2014년판 SGLT-2 억제제 권고사항 업데이트를 발표한 바 있다. 큰 틀에서는 SGLT-2 억제제의 안전성에 대한 우려들이 STELLA-ELDER 연구를 비롯 최근의 근거들을 통해 해소됐다. 우선 인슐린과 SGLT-2 억제제 병용전략은 기존 안전성 관련 연구가 필요하다는 내용에서 저혈당증 주의를 주문하는 내용으로 전환됐다.

특히 노인 환자에 대한 권고사항도 새로 정리됐다. 75세 이상 또는 노인증후군(근감소증, 인지기능감소, ADL 저하 등)이 동반된 65~74세 환자에서는 SGLT-2 억제제를 주의해서 투여하도록 당부했다. 이전 권고사항에서 ‘65세 이상의 노인환자는 안전성 평가를 위해 PMS에 등록해야 한다’고 기제된 내용은 STELLA-ELDER 연구결과로 충족된 셈이다. 또 노인증후군이 없는 노인 환자의 연령기준이 65세에서 75세로 높아진 점도 눈여겨볼 부분이다.
또 탈수 문제와 관련 이뇨제와 SGLT-2 억제제 병용을 금지시킨 내용은 ‘주의’ 수준으로 완화됐고, 병용할 수 있는 약물을 2개로 제한한 내용도 삭제됐다.

STELLA-LONG TERM

한편 이프라글리플로진은 3년 기간의 또다른 PMS 연구도 진행 중이다. STELLA-LONG TERM으로 명명된 이 연구 역시 실제 임상현장의 환자를 대상으로 하고 있다. 환자는 2014년 7월 17일 ~ 2015년 10월 16일 1만 1412명을 모집했고 현재 진행 중이다. 최근에는 3개월 시점의 중간결과가 발표된 바 있다(Expert Opinion On Pharmacotherapy 8월 12일자 온라인판).

혈당, 혈압 변화와 약물관련 유해사건을 평가했는데 이번 분석에서 효과는 3481명, 안전성은 4360명을 분석했다. 3개월 시점 당화혈색소(A1C)는 베이스라인 대비 0.67%, 공복혈당은 28.8mg/dL 감소했다. 추가적으로 체중도 2.15kg, 수축기혈압 4mmHg, 이완기혈압 2.2mmHg 감소했다. 지질프로파일 평가에서도 LDL 콜레스테롤 -2.5mg/dL, HDL 콜레스테롤 +1.2mg/dL, 중성지방 -18.8mg/dL 변화를 보였다. 간효소 평가에서도 유의한 감소가 나타났는데 베이스라인 대비 AST(GOT)는 3U/L, ALT(GPT)는 5.3U/L, γ-GTP는 9.3U/L 감소했다.

임세형 기자  shlim@monews.co.kr

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