3제 항혈소판요법 혜택 입증 실패
- TARDIS 연구

허혈성 뇌졸중 재발예방에 초기부터 3제 병용요법을 적용하는 고강도 항혈소판요법이 클로피도그렐 단독 또는 아스피린 + 디피리다몰 병용요법 대비 유의한 효과 차이를 보이지 못했다.
영국 노팅험대학 Philip M. Bath 교수는 “허혈성 뇌졸중 또는 일과성뇌허혈발작 후 재발위험이 높은 것으로 알려져 있고, 특히 사건발생 직후 재발위험이 크다. 단일 항혈소판제는 비치료군에 비해 효과가 크고 2개의 항혈소판제를 적용한 이중항혈소판요법(DAPT)은 단일요법보다 더 효과적”이라며 연구배경을 밝혔다. 즉 고강도 항혈소판요법의 효과에 주안점을 둔 것.

TARDIS 연구는 다국가 전향적 무작위 오픈라벨 연구다. 환자들은 48시간 이내에 증상이 발현한 비심장탓 허혈성 뇌졸중 또는 일과성뇌허혈발작 환자들을 대상으로 했다. 4개국 106개 의료기관에서 3096명을 모집했고 베이스라인 평균연령은 69세, 뇌졸중 병력 환자 11%, 당뇨병 병력 환자 19%, 일과성뇌허혈발작 병력 30%였다.

이 환자들은 고강도 치료군(아스피린 + 클로피도그렐 + 디피리다몰)군과 가이드라인 치료군(클로피도그렐 단독 또는 아스피린 + 디피리다몰)으로 분류됐다. 30일째까지 각각의 전략으로 투여했고, 이후 90일째까지는 양 군 모두 아스피린 + 디피리다몰 또는 클로피도그렐로 전환해 투여했다.

아스피린은 부하용량(loading dose) 300mg이었고, 유지용량은 75mg으로 설정했고, 클로피도그렐도 부하용량 300mg, 유지용량 75mg을 투여했다. 디피리다몰은 200mg 또는 150mg을 투여했다.

1차 종료점은 3개월시점 뇌졸중 및 일과성허혈발작 재발 및 중등도였고, 2차 종료점은 출혈, 사망, 혈관성사건, 신체·인지기능이었다.

90일시점 재발이 없었던 환자비율은 고강도 치료군 93.6%, 가이드라인 치료군 92.9%로 고강도 치료군에서 혜택 경향이 나타났고, 일과성뇌허혈발작 발생률도 각각 2.1%와 3%로 고강도 치료군이 더 적었다. 단 mRS 4~5, 6 이상의 치명적인 뇌졸중은 고강도 치료군에서만 나타났다(0.8%, 0.8%). 이를 종합했을 때 연구팀은 “전반적으로 양 치료전략 간 차이는 없었다”고 정리했다.

하지만 NIHSS 점수에 따라서는 차이를 보였는데 NIHSS 3점 이하 환자에서는 고강도 치료군의 효과가 컸지만, 3점 초과인 환자군에서는 반대의 경향이 보고됐다. 또 아스피린 + 디피리다몰과 비교했을 때도 고강도 치료전략이 효과 측면에서 더 좋았지만, 클로피도그렐과 비교했을 때는 효과가 역전됐다.

게다가 출혈 관련 안전성 평가에서는 고강도 치료전략이 더 취약한 것으로 나타났다. 치명적인 출혈 발생률에서는 유의한 차이가 없었지만, 전반적인 출혈 위험은 2배 이상 높았다(OR 2.49, P＜0.001). 중등도 및 주요출혈 발생률도 높았다. 특히 치명적·주요 두개내출혈 위험은 3배 이상 높았다(HR 3.33, P=0.037).

대조약물에 따른 하위분석에서는 아스피린 + 디피리다몰과 비교했을 때 고강도 치료군의 출혈 위험이 높았지만, 클로피도그렐과 비교했을 때는 반대로 클로피도그렐에서 높았다.

연구팀은 “효과와 안전성을 종합적으로 분석한 결과 순수한 위험 대비 혜택에서는 차이가 없었다”며 “임상 현장에서는 고강도 항혈소판요법을 권고하지 않고, 가이드라인에서 제시하고 있는 클로피도그렐, 아스피린 + 디피리다몰을 사용한다”고 정리했다.

ICH 후 경구용 항응고요법, 사망·기능적 아웃컴에 혜택
- ERICH 프로젝트

신규 경구용 항응고제(NOAC)가 임상현장에서 널리 사용되면서, ‘어떻게 투여하느냐’라는 질문과 함께 ‘어떻게 중단하고, 어떻게 다시 투여하는가’에 대한 질문도 부각되고 있다. 응급수술 또는 시술, 출혈합병증으로 인해 경구용 항응고제 복용을 중단하는 경우는 임상현장에서 흔히 발생하기 때문.

미국 메사추세스종합병원 Alessandro Biffi 박사팀은 중단후 재치료에 관련된 근거를 제시했다. 이 연구에서는 두개내출혈 후 경구용 항응고요법 재투여의 장기간 아웃컴을 평가했다. 연구팀은 “두개내출혈, 특히 대뇌 아밀로이드 맥관병증과 연관된 뇌엽성 출혈 후 경구용 항응고요법 재치료는 임상현장의 딜레마다. 하지만 경구용 항응고요법 재치료 후 두개내출혈 위치와 기능적 아웃컴의 연관성에 대한 연구는 진행된 바 없다”며 연구의 배경을 밝혔다.

이 연구에서는 경구용 항응고요법과 두개내출혈을 평가한 연구들을 메타분석했다. 독일 경구용 항응고요법-두개내출혈 평가 연구인 RETRACE 연구(542명), 미국 1차 두개내출혈 관찰 연구 MGH(268명), 다기관 임상인 ERICH 연구(217명)가 포함됐다. 종료점은 사망, 기능적 아웃컴(mRS 0~3)으로 설정했고 뇌엽성 및 비뇌엽성 두개내출혈로 구분해 콕스 회귀모델(Cox regression model)로 분석했다.

비뇌엽성 경구용 항응고요법-두개내출혈군 641명, 뇌엽성 경구용 항응고요법-두개내출혈군 386명을 분석한 결과 항응고요법 재치료율은 각각 28%, 23%였다. CHADS2, HAS-BLED 점수는 경구용 항응고요법 재치료에 연관성이 없었다. 단 퇴원 시 mRS 점수는 뇌엽성 두개내출혈 환자의 항응고요법 재치료에만 연관성을 보였다.

다변량 분석결과 비뇌엽성 두개내출혈 후 경구용 항응고요법 재치료는 사망 위험을 78% 감소시켰고(HR 0.22, 95% CI 0.16-0.30), 기능적 아웃컴을 5배 이상 개선시켰다(5.12, 3.86-6.80). 뇌엽성 두개내출혈 환자에서도 경구용 항응고요법 재치료는 일관된 효과를 보였다. 사망 위험은 75% 감소됐고(0.25, 0.17-0.38), 기능적 아웃컴 개선율도 4배 이상이었다(4.89, 3.25-7.36).

연구팀은 “경구용 항응고요법 재치료는 뇌엽성 및 비뇌엽성 두개내출혈로 치료를 중단한 모든 환자에서 사망률을 감소시켰고, 기능적 아웃컴도 개선한 것으로 나타났다”며 “뇌엽성, 비뇌엽성 두개내출혈 환자 모두에서 경구 항응고요법 재치료를 시행하지 않았을 경우 mRS 4~6점 비율이 높았다”고  경구용 항응고요법 재치료의 효과를 강조했다.

또 이번 연구가 두개내출혈 후 경구용 항응고요법 재치료의 효과와 안전성을 평가한 무작위 임상시험 결과를 뒷받침하고 있다는 점도 언급했다. 한편 두개내출혈 재발 위험은 뇌엽성 및 비뇌엽성 두개내출혈 환자 모두에서 증가된 경향을 보였지만 통계적 유의성은 없었다.

직접 흡인술, 스텐트 리트리버 재관류술과 유사
- ASTER 연구

스텐트 리트리버(SR)를 통한 인공적 혈전제거술은 정맥투여 조직재조합 플라스미노겐활성제(rtPA)와 함께 대혈관폐색으로 인한 허혈성 뇌졸중 전순환(anterior circulation) 표준 치료전략으로 적용되고 있다.

이런 가운데 최근 새로운 인공 혈전제거술인 직접 흡인술(ADAPT)은 회귀분석 연구에서 재관류 성공 및 임상적 아웃컴 개선에 효과를 보인 바 있다.

ASTER 연구는 전향적 무작위 다기관 대조군 오픈라벨 맹검 임상시험으로 혈관내 치료 1차전략으로 ADAPT와 SR 전략을 비교했다. 프랑스 8개 의료기관에서 대혈관폐색으로 전순환 허혈성 뇌졸중이 의심되는 환자 380명을 모집했다. 이들은 증상이 6시간 이내에 발현됐고, 후순환계의 뇌경색, 경동맥 폐색이 있는 이들은 배제했다.

환자들은 페눔브라(pemunbra) 활용 ADAPT군과 SR군으로 1:1 분류해 재관류술 성공률(mTICI 2b-3)을 1차적으로 평가했고, 2차 종료점에서는 치료전략별 재관류술 성공률, 시술 시간, 구급요법의 필요, 합병증, 3개월 시점 mRS 점수를 평가했다.

대상환자들의 평균연령은 ADAPT군 71.7세, SR군 68.1세, mRS 0점 초과는 각각 16.8%, 15.9%, NIHSS 점수는 18점, 17점이었다. 이 외 고혈압, 당뇨병, 고지혈증, 관상동맥질환, 뇌졸중 병력, 항혈전요법 치료병력은 유사했다.

재관류술 성공률은 ADAPT군 85.4%, SR군 83.1%(P=0.53)였다. 세부적으로 폐색 혈관이 절반 이상 관류된 TICI 2B는 ADAPT군이 높은 경향을 보였지만(85.4% vs 83.1%), 모든 원위부까지 완전히 관류된 TICI 3에서는 양 군이 유사했다(37.5% vs 38.6%). 최우선(frontline) 전략만 시행한 후 재관류술 효과를 비교한 결과에서는 SR군이 각각 19%(P=0.33), 27%(P=0.15) 혜택을 보였다.  

안전성 측면에서도 동맥천공, 동맥절개 등 합병증은 ADAPT군에서 더 높은 경향을 보였다. 단 혈관경련은 SR군에서 높았다(2.6% vs 6.3%, P=0.08).

이번 연구는 ADAPT에 초점을 맞춘 첫  대규모 무작위 대조군 임상시험이라 의미가 있고, 연구결과 효과와 안전성에서 양 군 간 유의한 차이는 없었다고 정리했다. 한편 하위분석 연구는 5월 유럽뇌졸중학술대회(ESOC)에서 발표될 예정이다.

니모디핀, 혈관성 인지장애에서 치매 예방효과 없어

치매 비동반 혈관성 인지장애(VCIND)에서 칼슘길항제인 니모디핀(nimodipine)이 치매 예방효과 입증에 실패했다. 경도 인지장애 동반 급성 뇌졸중은 뇌졸중 발생 3개월 안에 환자 50% 이상에서 나타난다. 그리고 이들의 30~50%는 5년 안에 치매로 발전한다. 이에 연구에서는 니모디핀의 효과에 기대를 걸었지만, 인지기능 감소예방 효과가 나타나지 않은 것. 하지만 연구팀은 “일부 인지기능에서는 가능성이 남아 있다”고 부연했다.

이 연구는 무작위 이중맹검 위약대조 연구로 중국 23개 의료기관에서 환자들을 모집해 니모디핀 30mg군(328명)과 위약군(325명)으로 분류했다. 1차 종료점은 MMSE(6개월시점 3점 이하), V-ADAS-cog(6개월시점 4점 이상)였고, 2차 종료점은 몬트리올인지기능평가(MoCA), FAB(frontal assessment battery) 6개월 시점 변화였다.

6개월 추적관찰 시점에서 476명이 최종분석에 포함됐다. 1차 종료점을 비교한 결과 양 군에서 유사했다. MMSE 변화는 니모디핀군 4.18%, 위약군 7.22%로 차이를 보였지만(OR 0.56, 95% CI 0.271-1.163), V-ADAS-cog 변화는 8.36% vs 8.93%로 비슷했다(0.93, 0.52-1.66). 2차 종료점에서도 양 군 간 유의한 차이는 확인되지 않았다(MoCA 점수 1.89 vs 1.66, FAB 0.85 vs 0.67). 하위분석에서도 인지기능에 영향을 미치는 유의한 차이는 없었다.

연구팀은 “니모디핀이 경증 인지기능장애가 동반된 급성 뇌졸중에서 인지기능 감소 예방에 효과가 없었다”고 정리했지만, “MoCA, V-ADAS-cog의 일부 인지기능 평가에서는 혜택을 기대할 수 있었다”고 여지를 남겼다.

급성기 뇌졸중 아웃컴, 자세에 따른 차이 없다
- HeadPoST 연구

급성 허혈성 뇌졸중 또는 두개내출혈 환자의 최적의 두부 위치에 대해서는 명확하지 않다. 미국심장협회·심장학회(AHA·ACC) 2013년 급성 허혈성 뇌졸중 조기관리 가이드라인에서는 혈중산소부족이 없는 환자의 경우 평평하게 누운 자세(lying flat)를 권고했고, 기도폐쇄 또는 흡인 위험이 높고 ICP 증가가 의심되는 환자의 경우 15~30°로 침대 머리 위치를 조정할 것을 권고했다. 하지만 명확한 파라미터가 없고 근거도 부족하다는 점을 강조하고 있다.

호주 조지연구소 Craig Anderson 박사팀은 HeadPoST 연구를 통해 급성 허혈성 뇌졸중에서 자세에 따른 혜택을 평가하고자 했다. Anderson 박사는 “2차 혈류량이 높은 동맥 허혈성 뇌졸중(AIS)에서 평평하게 누운 자세의 잠재적인 혜택은 흡인성 폐렴과 심폐장애 위험증가로 상쇄될 수 있고, 곧게 앉은 자세는 두개내출혈의 뇌부종 감소를 기대할 수 있다”며 연구 배경을 밝혔다.

이번 연구에서는 급성 허혈성 뇌졸중에서 0°와 30°이상의 머리 위치에 따른 90일째 기능적 아웃컴을 로지스틱 회귀분석으로 평가했다. 머리 위치 적용은 입원 초기부터 24시간 동안 지속했고, 뇌졸중으로 입원한 넓은 범위의 환자들에게 적용했다. 중재전략에 대한 바이어스(bias)를 줄이기 위해 양 치료전략군을 중간에 상호교체(crossover)했고, 아웃컴 평가도 맹검방식으로 진행했다.

대상 환자들은 국제 다기관 전향적 클러스터 무작위 교차 임상시험이다. 2014~2016년 호주, 브라질, 칠레, 중국, 콜롬비아, 인도, 스리랑카, 대만, 영국에서 1만 1000명을 모집했다. 평균 연령은 68세, 남성은 60%, AIS 환자는 91%였다.

90일째 mRS 점수는 양 군에서 유의한 차이가 없었다. 하위분석에서 60세 미만, 70~79세, 심장탓 AIS인 환자에서는 30° 이상 앉은 자세에서 혜택이 있었지만 통계적 유의성은 없었다. 2차 종료점에서도 사망과 EQ-5D VAS 등 평가척도에서 양 군의 차이는 없었다.

연구팀은 “급성 뇌졸중에서 평평하게 누운 자세와 앉은 자세의 mRS 등 기능적 아웃컴에 차이는 없었고, 중증 유해사건 또는 폐렴 등 안전성 문제도 없었다”고 정리했다.

“뇌졸중 환자, 스타틴 조기치료 혜택 없다”
- ASSORT 연구

경도 급성 허혈성 뇌졸중 환자에게 스타틴을 조기에 투여해도 기능적 아웃컴의 혜택이 없다는 연구결과가 발표됐다. 일본 효고의대 Shinichi Yoshimura 교수팀이 발표한 ASSORT(AdminiStration of Statin On acute ischemic stRoke patienT Trial) 연구에서는 경도의 급성 허혈성 뇌졸중 환자를 대상으로 스타틴 조기투여군과 지연투여군의 90일 시점 예후를 비교했다.

이번 연구는 스타틴 치료 시기에 따른 예후를 비교한 최초의 무작위 대조군 임상이라는 점에서 관심을 모았다. 이전에 발표된 관찰연구에서는 급성 허혈성 뇌졸중 환자에게 빠른 시점에 스타틴 치료를 시작하면 임상적 혜택이 크다는 결과가 발표됐기 때문이다. 결과적으로 치료 시기에 따라 기능적 예후 차이는 없는 것으로 나타났다.

다기관 오픈라벨 무작위 대조군으로 디자인된 이번 연구에서는 경도의 급성 허혈성 뇌졸중 환자 270명이 포함됐다. 단 일과성뇌허혈발작 또는 심인성 뇌졸중 환자는 제외됐다. 환자들의 평균 나이는 70세였고 남성이 65%를 차지했다.

스타틴 조기치료군은 뇌졸중 발생 후 24시간 이내에 치료를 시작했고, 지연치료군은 뇌졸중 발생 후 7일째부터 스타틴 치료를 받았다. 1일 복용 스타틴 용량은 아토르바스타틴 20mg,  피타바스타틴 4mg, 로수바스타틴 5mg 중 하나였다.

1차 종료점은 90일 후 mRS(modified Rankin Scale) 점수 변화로 설정했다. 2차 종료점은 △입원 후 7일째 NIHSS 뇌졸중 척도 점수 변화 △입원 후 21일째 또는 퇴원까지의 LDL 콜레스테롤 변화 △90일 주요 심혈관계 이상반응 또는 뇌혈관 사건으로 정의했다.

최종 결과 스타틴 조기치료군과 지연치료군의 90일 후 mRS 점수 변화는 차이가 없었다. 관련 인자들을 보정했을 때는 조기치료군에서 16%로 낮았지만 통계적 유의성 확보에는 실패했다(OR 0.84, P=0.46).

2차 종료점 분석에서도 일관된 경향이 나타났다. 7일째 NIHSS 점수는 두 치료군 모두 평균 1점 감소했지만 통계적으로 의미가 없었고(P=0.4), 불안정 협심증, 비외상성 출혈 또는 지주막하출혈, 사망, 근골격 이상반응 등도 유사했다. 허혈성 뇌졸중이 새롭게 발생한 환자는 조기치료군과 지연치료군에서 각각 9명과 5명이었지만 통계적으로 영향을 미치지는 않았다(P=0.41).
한편 LDL 콜레스테롤에서는 스타틴 조기치료에 따른 혜택이 두드러졌다. 조기치료군과 지연치료군 모두 입원 후 21일째 또는 퇴원까지 LDL 콜레스테롤이 감소했지만, 감소폭은 조기치료군에서 더 컸다.

소아청소년 두통, 뇌졸중 전조?
- VIPS 연구

소아청소년이 두통을 호소한다면 동맥 허혈성 뇌졸중(AIS)을 의심해봐야 할 것으로 보인다. 미국 펜실베니아의대 Lori L. Billinghurst 교수는 “AIS가 발병한 소아청소년 중 약 절반이 두통을 겼었고, 성인보다 두통을 호소하는 비율이 높았다”면서 “뇌졸중을 앓는 소아청소년은 드물지만, 만약 두통이 있고 국소적 신경학적 증상을 보인다면 뇌졸중을 의심해 검사해야 한다”고 강조했다.

연구팀은 소아청소년을 대상으로 두통과 뇌졸중의 상관관계를 평가했다. VIPS(Vascular Effects of Infection in Pediatric Stroke)로 명명된 이 연구에는 AIS 소아청소년 환자 355명이 등록됐다. 이들은 2009~2014년에 37개 의료기관에서 모집됐으며, 나이는 생후 29일부터 18세까지 다양했다.

두통을 호소한 소아청소년 비율은 3세를 기준으로 결과가 갈렸다. 3세 미만에서는 90명 중 5명인 6%만 두통을 겪었다. 비율이 높지 않은 점에 대해 연구팀은 “3세 미만 소아는 두통을 호소하기엔 의료진과 의사소통이 거의 불가능하기 때문에 적게 나타난 것”이라고 설명했다.

이와 달리 3세 이상의 AIS 소아청소년 환자에서는 265명 중 108명인 46%가 두통을 호소했다. 주목할 점은 성인 25%보다 약 두 배 더 많았던 것이다. 경색은 후대뇌동맥(23%), 상소뇌동맥(13%)에서 흔하게 발생했다.

이어 연구팀은 3세 이상의 AIS 소아청소년 환자에서 동맥병증(arteriopathy)과 두통 유병률의 연관성을 분석했다. 두통이 확실하지 않았던 31명을 제외해 평가한 결과, 두통은 동맥병증이 확실하게 나타난 환자 92명 중 46명(50%), 동맥병증 가능성이 있는 환자 24명 중 15명(63%), 동맥병증이 없는 118명 중 60명(51%)에서 나타났다. 단 두통과 동맥병증은 통계적으로 유의미한 상관관계를 보이지 않았다(P=0.53).

하지만 동맥병증이 확실하게 나타난 환자만을 하위분석했을 때 두통 유병률은 대동맥 박리 및 일과성뇌동맥질환(transient cerebral arteriopathy) 환자에서 모두 70%의 높은 수치를 기록했다(P＞0.001).

Billinghurst 교수는 “소아청소년의 뇌혈관은 쉽게 팽창하면서 두통을 유발하는 통증신호가 잘 활성화되기 때문에 이러한 결과가 나왔을 것”이라며 “또 통증신호가 강력하게 활성화된 염증이 성인보다 소아청소년의 뇌졸중을 유발하는 중요한 역할을 했을 것”이라고 추측했다.

연구에 참여하지 않은 미국 레녹스힐병원 Sami Saba 박사는 한 외신(Medscape)과의 인터뷰에서 “신경과 및 응급실에서는 뇌졸중 확률이 높은 환자를 만났을 때 두통을 과소평가하는 경향이 있다”면서 “두통을 호소하는 소아청소년이 뇌졸중 환자인지를 예측할 수 있는 가이드라인 개발이 필요하며, 이를 위한 연구가 계속돼야 한다. 조기 발견 및 치료가 환자의 예후뿐만 아니라 장애를 줄이는 데 중요하다”고 피력했다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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