인슐린 저항성과 비만을 개선하는 기전의 항당뇨병제 치료를 통해 비알코올성 지방간질환(NAFLD) 예후를 개선할 수 있다는 연구들이 속속 보고되고 있다. 일련의 연구에서 제2형 당뇨병과 NAFLD가 상호 위험인자로 작용하는 것으로 보고돼 왔다. 특히 인슐린 저항성이나 비만이 NAFLD 발생에 영향을 미치는 것으로 알려진 상태에서, 인슐린 저항성 개선 기전의 티아졸리딘디온계나 체중감소 등 다면발현 기전의 SGLT-2 억제제가  NAFLD 관련 지표들을 개선하는 것으로 나타났다.

NAFLD
대한간학회는 “유의한 알코올 섭취, 지방간을 초래하는 약물의 복용, 동반된 다른 원인에 의한 간질환 등이 없으면서 영상의학 검사나 조직검사에서 간 내 지방침착의 소견을 보이는 질환”으로 NAFLD를 정의하고 있다. “비알코올 지방간에서 비알코올 지방간염, 비알코올 지방간 연관 간경변증까지 전체 질환의 양상을 포괄하는 일종의 질환군으로 간 내 지방침착은 조직검사에서 5% 이상의 간세포에 지방이 침착된 경우로 정의된다”는 설명이다.

위험인자
NAFLD는 비만 및 제2형 당뇨병과 밀접한 연관을 맺고 있다. 대한간학회는 2013년 NAFLD 진료 가이드라인을 통해 비만, 제2형 당뇨병, 이상지질혈증, 대사증후군 등을 NAFLD의 입증된 위험인자로 명시했다. 역으로 NAFLD가 당뇨병 이환과 예후에 부정적 영향을 미친다는 보고도 있다. 따라서 비만과 인슐린 저항성의 치료, 즉 대사증후군 인자의 개선이 NAFLD 치료와 예방에 도움을 준다는 데 주목할 필요가 있다.

피오글리타존
특히 제2형 당뇨병이 동반될 가능성이 높은 NAFLD 치료에는 체중감량·식이조절·운동 등의 생활습관 교정과 함께 인슐린 저항성 개선기전의 항당뇨병제, 즉 티아졸린디온계 약물이 유효하다는 데 컨센서스가 모이고 있다.

또 티아졸리딘디온계가 지방조직·근육·간 등에서 인슐린 저항성 개선을 통해 항염증 작용을 나타내고, 궁극적으로 에디포넥틴 분비를 촉진시켜 지방간 감소 및 간세포 염증·손상을 호전시킨다는 설명이다. 대한간학회 NAFLD 가이드라인에는 “피오글리타존이 조직검사로 확인된 비알코올성 지방간염(NASH) 환자에서 ALT 수치의 호전을 보이고 간 내 지방의 침착 및 염증소견을 개선하는 효과가 있어 치료제로 사용될 수 있다”고 언급돼 있다.

가장 최근에는 NASH 환자에서 피오글리타존 치료를 통해 진행성 간섬유화를 개선할 수 있다는 메타분석 결과가 JAMA Internal Medicine에 게재됐다. 총 8개의 임상연구를 종합분석한 결과, 피오글리타존 요법이 진행성 간섬유화(odd ratio 3.15, P=0.01), 모든 단계의 간섬유화(1.66, P=0.02), NASH(3.40, P＜0.001) 등의 지표를 일제히 개선한 것으로 나타났다.

로베글리타존
또 다른 티아졸리딘디온계인 로베글리타존도 당뇨병 환자에서 간기능 개선효과를 보고한 바 있다. 지난해 미국당뇨병학회 연례학술대회(ADA 2016)에서는 연세의대 이병완 교수(세브란스병원 내분비내과)팀의 ELEGANCE 연구가 발표됐다.

연구는 NAFLD를 동반한 제2형 당뇨병 환자에서 티아졸리딘디온계 혈당강하제 로베글리타존을 투여해 지방간 및 간기능 개선 혜택과 함께 혈당조절 효과를 검증했다. 결과는 로베글리타존이 지방간 수치를 유의하게 감소시키는 동시에 간기능 개선은 물론 혈당강하와 일부 지질개선에도 긍정적인 효과를 나타냈다.

24주 치료·관찰 결과 로베글리타존 치료군에서 간 내 지방량 감소가 유의한 혜택을 보이며 1차 종료점 평가결과를 만족시켰다. 이 외에도 △혈당조절과 관련해 A1C(P＜0.001), 공복혈당(P＜0.001), 인슐린 저항성(P＜0.001) △간기능 개선 관련 ALT(P＜0.001), AST(P=0.004), r-GTP(P＜0.001) △지질조절 관련 HDL-C(P＜0.0010), TG(P＜0.019) 등에서 모두 유의한 혜택을 나타냈다.

이프라글리플로진
혈당조절에 더해 체중과 혈압의 개선까지 다면발현효과를 갖춘 SGLT-2 억제제 이프라글리플로진도 NAFLD 지표를 개선하는 것으로 최근 보고됐다. Clinical Drug Investigation 2016;36:313-319에 게재된 연구에 따르면, 인크레틴 요법에 반응하지 않는 제2형 당뇨병 동반 NAFLD 환자들에게 이프라글리플로진을 추가투여한 결과 혈당은 물론 체중·간염증·간섬유화 등 지방간질환 관련 지표들이 일제히 개선됐다.

혈당은 이프라글리플로진 투여 전과 후의 A1C 수치가 8.4%에서 7.6%로 감소해 유의한 효과를 보였다(P＜0.01). 지방간질환 치료에 영향을 줄 수 있는 체중도 84.8kg에서 81.7kg으로 의미 있는 감소를 보였다(P＜0.01). 체질량지수(BMI)는 30.1kg/㎡에서 27.6kg/㎡로 변화가 있었다(P＜0.01).

간염증 정도를 나타내는 ALT 수치는 이프라글리플로진 투여 전·후에 62IU/L 대 38IU/L로 역시 유의한 차이를 나타냈다(P=0.01). AST 수치도 37IU/L 대 28IU/L로 통계적으로 의미 있는 차이가 있었다(P=0.03). 이프라글리플로진 치료는 간염증의 감소에 그치지 않고 간경변으로 이어질 수 있는 간섬유화 위험을 유의하게 줄이는 것으로 확인됐다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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