스타틴이 지질관리 전략을 독점할 것으로 전망되던 때도 있었다. 2013년 발표된 미국심장학회·심장협회(ACC·AHA) 지질 가이드라인이 단초였다. 이 가이드라인에서는 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 예방 및 치료를 위한 지질관리 주요전략으로 스타틴을 꼽았고 동시에 스타틴 외 약물에 대해서는 명확한 근거가 없다며 거의 언급하지 않았다.

하지만 이후 발표된 다양한 근거들은 ACC·AHA의 입장을 돌려놓기에 충분했다. ACC는 2016년 발표한 전문가 컨센서스 지침을 통해 비스타틴 약물(non-statin)을 적용할 수 있다고 제시했다.
전반적으로 스타틴을 우선 사용하는 기조는 동일하다. 최대용량의 스타틴을 투여해도 50% 이상 LDL 콜레스테롤 감소가 없을 경우 순응도, 생활습관개선 강도, 스타틴 강도, 스타틴 불내약성, 기타 위험인자에 대한 부분을 확인하고 이후에도 효과가 충분하지 않으면 비스타틴 전략을 고려하도록 했다. 그리고 PCSK9 억제제는 에제티미브와 함께 주요 비스타틴 전략으로 이름을 올렸다.

PCSK9 억제제
ACC 전문가 컨센서스에서는 PCSK9 억제제가 단일클론항체로 LDL 순환율을 높일 수 있도록 LDL 수용체의 수를 증가시키는 역할을 한다고 소개했다. 대표적인 PCSK9 억제제로는 에볼로쿠맙(제품명 레파타)과 알리로쿠맙(제품명 프랄런트)이 꼽힌다. 각각 최대용량 스타틴에 병용했을 때 에볼로쿠맙 140mg은 LDL 콜레스테롤을 64%, 420mg을 병용했을 때는 58% 추가감소시켰다. 알리로쿠맙 75mg은 43%, 150mg은 47% 추가로 감소시켰다.

에볼로쿠맙과 알리로쿠맙은 2015년 미국식품의약국(FDA)의 승인도 받았다. FDA는 현재 치료전략으로도 LDL 콜레스테롤이 조절되지 않는 환자에게 에볼로쿠맙과 알리로쿠맙을 투여하도록 했다. FDA는 “두 약물 모두 간에서 LDL 콜레스테롤 제거 수용체를 감소시키는 단백질인 PCSK9에 작용하는 항체다. PCSK9를 차단해 더 많은 수용체가 체내의 LDL 콜레스테롤을 줄일 수 있도록 하고 궁극적으로 LDL 콜레스테롤 수치를 낮추는 기전이다”고 설명했다.

식습관개선, 최대용량의 스타틴과 병용하고, 이형접합형 가족성 고콜레스테롤혈증, 동형접합형 가족성 고콜레스테롤혈증, 추가적으로 LDL 감소가 필요한 심장발작 또는 뇌졸중 등 ASCVD 환자에게 투여하도록 했다.

에볼로쿠맙의 승인근거는 위약과 비교한 1개의 52주 연구, 8개의 12주 연구다. 이 연구들에는 1차성 고지질혈증, 이형접합형 가족성 고콜레스테롤혈증, 동형접합형 가족성 고콜레스테롤혈증 환자가 포함됐다. 종합적으로 분석했을 때 위약 대비 에볼로쿠맙은 LDL 콜레스테롤을 60%가량 감소시켰다.

알리로쿠맙은 5개의 무작위 임상시험을 근거로 FDA 승인을 받았다. 이형접합형 가족성 고콜레스테롤혈증 또는 심장발작 또는 뇌졸중 고위험군에게 최대용량 스타틴(±기타 지질저하제)과 함께 투여한 결과 위약 대비 LDL 콜레스테롤을 36~59% 감소시켰다.

한편 에볼로쿠맙의 부작용으로는 비인두염, 상부호흡기감염, 감기, 등의 통증, 접종부위의 홍조, 통증이었다. 또 일부 환자에서는 알레르기 반응도 보고됐다. 알리로쿠맙에서도 접종부위의 가려움증, 통증, 비인두염, 독감, 알레르기 반응 등이 나타났다.

누구에게 써야 하나
유럽심장학회·동맥경화학회(ESC·EAS)는 2016년 11월 PCSK9 억제제에 대한 컨센서스 성명서(Eur Heart J 2016;0:1-11)를 발표한 바 있다. 이 성명서에서는 심혈관 위험도가 높은 환자의 LDL 콜레스테롤 조절과 고강도 스타틴 치료로도 LDL 콜레스테롤이 타깃에 도달하지 못하는 환자들을 주요한 임상과제로 지적했다. 즉 스타틴 외 추가적인 LDL 콜레스테롤 강하전략이 필요하다는 것인데 대안으로 PCSK9 억제제를 지목했다.

성명서에서는 “PCSK9 억제제는 다수의 임상시험을 통해 단독요법 또는 스타틴과의 병용요법을 통한 LDL 콜레스테롤 감소효과를 보였다. 또 전반적으로 내인성이 좋았고, 접종부위 반응도 5% 전후로 나타났다. 크레아티닌 키나아제 증가, 근육병증 증가도 보고되지 않았다”며 효과와 안전성이 확보된 약물이라고 전제했다.

컨센서스 성명서에서는 PCSK9 억제제 처방이 필요한 환자군을 제시했다. 전반적으로 PCSK9 억제제의 승인범위를 고려한 내용이다. 우선 LDL 콜레스테롤 목표치에 도달하지 못한 고위험군을 1차 치료타깃으로 꼽았다. 고위험군에는 ASCVD, 급성관상동맥증후군(ACS), 계획되지 않은 관상동맥중재술, 5년내 허혈성 뇌졸중 재발, 고콜레스테롤혈증, 고혈압이 포함된다. 또 ASCVD가 없는 가족성 고콜레스테롤혈증, 스타틴에 내인성이 없는 환자에게도 PCSK9 억제제를 투여할 수 있다고 권고했다. 만성 신장질환(사구체여과율＜30mL/min/1.73㎡) 환자도 고위험군으로 분류되지만 PCSK9 억제제 임상시험에서는 배제돼 이번 성명서에는 관련 권고사항을 제시하지 않았다

▶ 심혈관 고위험군
심혈관질환 초고위험군의 경우 대부분의 가이드라인에서 LDL 콜레스테롤을 70mg/dL 미만 또는 50% 이상 감소시키도록 권고하고 있다. 등록사업 연구에서는 ACS 또는 안정형 관상동맥질환 동반 환자에서는 스타틴으로 LDL 콜레스테롤 목표에 도달하는 비율이 35~40%로 나타났고, 리얼월드 임상인 EUROASPIRE Ⅳ에서는 19%의 환자만 LDL 콜레스테롤 목표치에 도달하는 것으로 나타났다.

ESC·EAS는 “LDL 콜레스테롤 강하는 ASCVD 감소에 주요한 인자”라고 전제하며 “최대용량 스타틴 + 에제티미브로 LDL 콜레스테롤이 조절되지 않으면서 ASCVD, 당뇨병이 동반된 환자에게는 PCSK9 억제제를 투여해 LDL 콜레스테롤을 50% 넘게 감소시켜야 한다”고 강조했다. 특히 ASCVD가 빠르게 진행한 환자에서는 PCSK9 억제제 투여 기준을 LDL 콜레스테롤 100mg/dL으로 설정할 수 있다고 부연했다.

▶ 가족성 고콜레스테롤혈증
가족성 고콜레스테롤혈증은 유전을 통한 높은 LDL 콜레스테롤이 특징이다. 그만큼 ASCVD 위험이 크다. 하지만 가족성 고콜레스테롤혈증 환자수는 200~250명 중 1명, 특히 이형접합형 가족성 고콜레스테롤혈증의 경우 검진이 어렵다. 대부분의 가족성 고콜레스테롤혈증 환자들은 사망할 때까지 ASCVD를 동반한다.

가족성 고콜레스테롤혈증 치료는 환자의 LDL 콜레스테롤과 함께 위험인자 동반 여부를 평가해 시행한다. 위험인자에는 당뇨벙, Lp(a)＞50mg/dL, 고혈압, 조기 ASCVD 가족력(남성＜55세, 여성＜60세)이 포함된다.

ESC·EAS는 가족성 고콜레스테롤혈증 환자군의 치료타깃을 ASCVD가 동반된 경우 LDL 콜레스테롤 70mg/dL, ASCVD가 없는 경우 100mg/dL 미만으로 제시했고 우선 최대용량의 스타틴에 에제티미브를 추가할 것을 권고했다. 하지만 “스타틴 + 에제티미브 병용요법에도 대부분의 환자들이 LDL 콜레스테롤 목표수치 도달에 실패한다”고 지적하며 “PCSK9 억제제가 유용한 치료전략으로 자리 잡을 수 있다”고 강조했다.

성명서에서는 이형접합형 가족성 고콜레스테롤혈증 환자에게 PCSK9 억제제를 병용해 LDL 콜레스테롤을 추가로 50~60% 감소시킬 수 있지만, 임상시험에서 명확한 결과를 보고하기 전까지 중증 가족성 고콜레스테롤혈증 환자에게 최대용량 스타틴과 에제티미브 투여에도 LDL 콜레스테롤이 200mg/dL 초과인 경우 PCSK9 억제제를 고려하도록 권고했다. 추가적으로 당뇨병, Lp(a)＞50mg/dL, 고혈압, 조기 ASCVD 가족력이 있을 경우에는 LDL 콜레스테롤이 175mg/dL 초과인 경우부터 PCSK9 억제제 투여를 고려할 수 있다.

한편 동형접합형 가족성 고콜레스테롤혈증 환자에서는 LDLR 변이가 음성(negative/negative)인 환자에서는 PCSK9 억제제 투여를 권고하지 않았다.

▶ 스타틴 불내약성 환자
ASCVD 예방 및 치료에 스타틴은 명확한 1차 치료전략이지만 제한점 역시 존재한다. 성명서에서는 리얼월드에서 제기되고 있는 스타틴 관련 유해사건으로 제2형 당뇨병 위험과 근육증상을 꼽았다. 대규모 임상시험에서는 스타틴으로 인한 근육증상이 보고됐고, 스타틴 중단으로 심혈관사건 및 심혈관 사망이 증가하는 것으로 나타났다. 이에 ESC·EAS는 “초고위험군이 2회투여 이상의 스타틴 투여에 내인성을 보이지 못하고 근육증상 및 크레아티닌 수치가 증가할 경우 에제티미브로 대체하고, 에제티미브 투여에도 LDL 콜레스테롤이 높으면 PCSK9 억제제를 고려한다”고 설명했다.

근거 통해 효과·안전성 기반 넓혀가
국내외에서 승인받은 알리로쿠맙과 에볼로쿠맙은 다양한 임상시험을 통해 효과와 안전성을 제시하고 있다. 특히 에볼로쿠맙은 심혈관사건을 평가한 GLAGOV, FOURIER 연구에서도 긍정적인 결과를 얻어 근거층을 다졌다. 알리로쿠맙은 전체 ODYSSEY 연구 시리즈를 통합분석한 연구에서 혜택을 확인했다. 또 다른 제제인 인클리시란도 2상임상에서 가능성을 보였다.

▶ 에볼로쿠맙과 GLAGOV·FOURIER
에볼로쿠맙의 심혈관 혜택을 보인 연구인 GLAGOV 연구결과(JAMA 2016;316:2373-2384)는 2016년 AHA 연례학술대회에서 공개됐다.

다기관 이중맹검 위약대조 무작위 임상시험으로 진행된 이 연구에서는 스타틴 치료를 받았음에도 관상동맥 죽상동맥경화증이 확인된 환자들을 대상으로 했다. 환자들은 에볼로쿠맙 1개월 1회 420mg 추가군과 위약군으로 무작위 분류됐다. 환자군의 평균 연령은 59.8세, 평균 LDL 콜레스테롤은 92.5mg/dL였다.

1차 효과 종료점은 치료 78주시점 혈관내초음파(IVUS)로 평가한 죽종용적비율(PAV) 변화, 2차 효과 종료점은 총죽종용적(TAV) 변화, 죽상경화반 퇴행이었다. 이와 함께 안전성과 내인성도 평가했다.

우선 LDL 콜레스테롤을 비교한 결과 에볼로쿠맙군은 36.6mg/dL, 위약군은 93mg/dL로 56.5mg/dL의 차이를 보였다. PAV는 에볼로쿠맙군에서 0.95% 감소한 반면, 위약군에서 0.05% 증가했다. TAV는 각각 5.8㎣, 0.9㎣ 감소해 4.9㎣의 차이를 보였다. 죽상경화반 퇴행률 평가에서도 에볼로쿠맙군 64.3%, 위약군 47.3%로 일관된 경향을 보였다.

안전성도 확보했다. 심혈관사건 첫 발생빈도는 에볼로쿠맙군 12.2%, 위약군 15.3%로 오히려 더 낮았고 신규 당뇨병 발생, 근육통, 신경인지기능 사건에서는 유의한 차이가 없었다,
FOURIER 연구(NEJM 2017;376:1713-1722)에서는 한발 더 나아가 심혈관사건 감소효과를 보였다. 2017년 ACC 연례학술대회에서 선보인 이 연구는 스타틴 + PCSK9 억제제 병용전략의 심혈관 아웃컴을 평가한 대규모 무작위 연구라는 점에서 관심을 모았다.

대상환자는 아토르바스타틴 20mg을 투여받고 있는 심근경색증, 뇌졸중, 말초동맥질환 병력자 2만 7564명이었다. 종료점은 심혈관 사망, 심근경색증, 뇌졸중, 관상동맥재관류술, 입원이 필요한 불안정형 협심증 등이었다. 대상환자 중 81%는 심장마비, 19%는 허혈성 뇌졸중, 13%는 말초동맥경화증 병력이 있었다. 평균 연령은 63세, LDL 콜레스테롤은 92mg/dL였다.

에볼로쿠맙 2주 1회 140mg 또는 4주 1회 420mg군과 위약군으로 분류해 심혈관 사망, 심근경색증, 뇌졸중, 불안정형 협심증 등 1차 복합 종료점을 비교한 결과 에볼로쿠맙군이 위약군 대비 15% 낮았다(HR 0.85,   P＜0.001). 심혈관 사망, 심근경색증, 뇌졸중 발생 등 2차 복합 종료점을 평가했을 때는 격차는 더 커져 에볼로쿠맙군에서 20%  낮은 것으로 나타났다(HR 0.80, P＜0.001).

치료기간에 따라 분석했을 때도 에볼로쿠맙군의 심혈관 예방효과는 더 커지는 것으로 나타났다. 치료 1년시점 위험도는 에볼로쿠맙군에서 16% 감소했고, 이후에는 25%까지 떨어진 것으로 보고됐다. 1년시점 LDL 콜레스테롤은 30mg/dL까지 감소한 반면 당뇨병 발생, 신경인지기능 등 유해사건은 차이가 없었다.

▶ 알리로쿠맙과 ODYSSEY 3상 통합분석
알리로쿠맙의 심혈관 아웃컴 임상인 ODYSSEY OUTCOMES은 아직 진행 중이지만 전반적인 효과를 확인할 수 있는 근거들은 충분히 발표됐다. 지난해에는 ODYSSEY 연구프로그램의 10개 임상을 통합적으로 분석한 결과가 발표됐다(Circulation 2016년 10월 24일자 온라인판). 이 연구에서는 최대용량의 스타틴 투여 상태에서 알리로쿠맙과 대조군(위약 또는 에제티미브) 추가전략을 비교했다. 이를 통해 추가적인 LDL 콜레스테롤 감소, 비HDL 콜레스테롤, 아포리포프로틴 B100(apo B) 감소와 주요유해심혈관사건(MACE)의 연관성을 확인하고자 했다. MACE는 관상동맥질환 사망, 비치명적 심근경색증, 허혈성 뇌졸중, 불안정형 협심증으로 인한 입원으로 설정했다.

총 10개의 이중맹검 임상에서 연간 추적관찰이 진행된 6699명의 환자를 대상으로 했다. 알리로쿠맙군은 2주 1회 75/150mg를 투여받았고, 치료는 24~104주간 진행됐다. 분석결과 전체환자 중 LDL 콜레스테롤 50mg/dL 미만에 도달한 비율은 33.1%였다.  알리로쿠맙군은 44.7~52.6%, 에제티미브군은 6.5%, 위약군은 0%였다.

MACE 발생건수는 104건이었는데 LDL 콜레스테롤이 39mg/dL 감소할 때마다 위험도는 24%씩 낮아졌다(HR 0.74, P=0.0025). 추가적으로 LDL 콜레스테롤에서 나타난 연관성은 비HDL 콜레스테롤, apoB 수치에서도 나타났다. 결과적으로 알리로쿠맙군에서 더 큰 폭의 LDL 콜레스테롤을 감소시킨 만큼 MACE 위험 감소폭도 크다는 것인데 연구에서는 “ODYSSEY OUTCOMES 연구를 통해 확인이 필요하다”는 단서를 달았다.

심혈관질환 고위험군을 대상으로 ODYSSEY 주요 임상시험을 통합적으로 분석한 연구에서도 알리로쿠맙의 LDL 콜레스테롤 감소효과가 확인된 바 있다(International Journal of Cardiology 2016;223:750-757). 이 연구에서는 스타틴을 투여받고 있는 환자들을 대상으로 한 8개의 ODYSSEY 3상임상을 통합분석했다. 비교그룹을 알리로쿠맙 2주 1회 150/75mg vs 에제티미브(A군) 또는 vs 위약(B군), 알리로쿠맙 2주 1회 150mg vs 위약군(C군)으로 나눴다.

치료를 통한 LDL 콜레스테롤 변화는 A군에서 -48.9% vs -19.3%, B군에서 -48.6% vs +4.2%, 3군에서 -60.4% vs +0.5%로 격차를 보였다. 특히 알리로쿠맙의 LDL 콜레스테롤 감소효과는 104주까지 지속됐다. 치료 24주시점에 LDL 콜레스테롤 70 또는 100mg/dL 미만에 도달한 환자비율은 각 치료그룹의 알리로쿠맙군에서 각각 78%, 75.2%, 79%였고 대조군에서 52.4%, 6.4%, 8.4%로 나타났다.  

▶ 인클리시란과 ORION-1
간에서 PCSK9 합성을 억제하는 PCSK9 억제제인 인클리시란은 올해 ACC 연례학술대회에서 2상임상 ORION-1의 최종결과를 발표했다(NEJM 2017;376:1430-1440).

 이 연구는 다기관 이중맹검 위약대조 연구로 LDL 콜레스테롤 수치가 높은 심혈관질환 고위험군을 대상으로 했다. 총 501명의 환자를 1회투여와 2회투여(1일·90일) 그룹으로 분류했다. 1회투여 그룹은 위약군 또는 인클리시란 200mg군, 300mg군, 500mg군으로 분류했다. 2회투여 그룹은 위약군 또는 인클리시란 100mg군, 200mg군, 300mg군으로 분류했다. 1차 종료점은 180일째 베이스라인 대비 LDL 콜레스테롤 변화, 안전성은 210일까지 관찰했다.

180일시점 LDL 콜레스테롤 감소율은 1회투여 그룹 인클리시란군에서 27.9~41.9%, 2회투여 그룹에서 35.5~52.6%였다. 특히 2회투여 그룹의 인클리시란 300mg 전략의 LDL 콜레스테롤 감소폭이 가장 커서 180일시점 LDL 콜레스테롤 50mg/dL 미만 도달률은 48%였다. 추가적으로 전반적인 인클리시란군의 LDL 콜레스테롤, PCSK9 억제효과는 240일까지 지속됐다.

▶ 보코시주맙과 SPIRE Ⅰ·Ⅱ
부작용 논란으로 개발이 중단된 PCSK9 억제제인 보코시주맙 관련 임상도 올해 ACC 연례학술대회에서 선보인 바 있다. 주요 임상인 SPIRE Ⅰ, Ⅱ 연구를 대상으로 심혈관사건에 대한 효과와 안전성을 평가했다(NEJM 2017;376:1527-1539).

2개의 다국가 평행연구를 분석한 이 연구에서는 2만 7438명을 무작위로 보코시주맙 2주 1회 150mg 투여군과 위약군으로 분류했다. 1차 종료점은 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중, 긴급 재관류술이 필요한 불안정 협심증으로 인한 입원, 심혈관 사망이었다. 전체 환자 중 93%는 베이스라인에서 스타틴을 투여받고 있었다.

보코시주맙은 개발이 중단된 만큼 평균 10개월만 추적관찰이 진행됐다. 14주시점 LDL 콜레스테롤은 보코시주맙군에서 56% 감소한 반면 위약군에서는 2.9% 증가했다. 베이스라인 LDL 콜레스테롤이 70mg/dL 이상인 저위험 단기간 치료(평균 추적관찰 7개월) 그룹을 분석한 결과 위약 대비 보코시주맙군의 심혈관사건 감소혜택은 없었다. 하지만 LDL 콜레스테롤 100mg/dL 이상인 고위험 장기간 치료(평균 추적관찰 12개월) 그룹에서는 주요심혈관사건 위험이 21% 감소했다.

결론적으로 보코시주맙은 위약 대비 저위험군에서는 효과가 없었지만, 고위험군에서는 유의한 혜택을 보였다. 하지만 전체 이상반응 발생률은 위약 대비 14% 많았고, 약물투여 중단 결정이 필요한 이상반응 발생률은 49% 더 많았다. 주사부위 자극반응 발생률은 위약 대비 4.7배, 주사부위 반응은 8.33배 높았다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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