스타틴 요법은 심혈관질환 2차예방에 이어 1차예방에서도 임상혜택을 검증받아 왔다. 스타틴 초기치료를 통해 심혈관질환의 첫 발생을 막을 수 있다는 것을 보여준 사례로는 ASCOT-LLA 연구가 대표적이다. 아토르바스타틴은 이 연구를 통해 초기치료에서 나타난 심혈관 임상혜택이 10년 이상 장기간 유지되는 것으로 보고된 바 있다.

ASCOT-LLA-11 연구결과에 따르면, 고혈압 환자에서 초기부터 아토르바스타틴 치료를 적용할 경우 장기적으로 사망률 감소 혜택이 개선·유지되는 것으로 확인됐다.

ASCOT-LLA
ASCOT-LLA 연구는 항고혈압제 요법의 심혈관사건 혜택을 검증키 위한 ASCOT-BPLA 연구에서 기저시점의 총 콜레스테롤 수치가 6.5mmol/L(250mg/dL) 이하인 환자들을 대상으로 아토르바스타틴과 위약의 심혈관 임상혜택을 비교했다. 총 1만 9342명이 ASCOT-BPLA를 위해 칼슘길항제 + 이뇨제 또는 칼슘길항제 + ACE억제제군으로 배정됐으며, 이 가운데 1만 305명이 아토르바스타틴 10mg 또는 위약군으로 나뉘어 치료를 받았다.

ASCOT-LLA 연구는 관찰 3.3년 시점에서 아토르바스타틴군의 비치명적 심근경색증과 치명적 관상동맥심질환(1차 종료점 복합빈도)이 위약군에 비해 36% 유의하게 감소하면서 조기종료됐다. 뇌졸중 역시 27% 의미 있게 감소했다. 전체 사망률과 심혈관 원인의 사망은 각각 13%와 10%씩 줄었으나 위약군 대비 통계적으로 유의한 수치는 아니었다(Lancet 2003;361:1149-1158).

5년 관찰
ASCOT-LLA 연구는 1차 종료점 목표를 충분히 만족시키며 조기종료됐지만, 사망률에 유의한 차이가 없었다는 점 등을 들어 지속적인 관찰의 필요성이 제기됐다. 이에 연구팀은 ASCOT-LLA는 끝났지만 스타틴과 위약군 모두에게 아토르바스타틴 치료를 제안하고 ASCOT-BPLA가 종료될 때까지 관찰을 확대하기로 했다. ASCOT-BPLA 종료시점(5년)에서 아토르바스타틴군의 1차 종료점 상대위험도는 위약군에 비해 여전히 36%로 낮게 유지됐다. 더불어 ASCOT-LLA 종료시점에서 통계적으로 유의하지 않았던 사망률의 차이(13%)까지도 확대관찰에서는 15% 유의한 감소로 귀결됐다. 3.3년과 5.5년의 아웃컴(심혈관사건) 관찰결과는 1·2차 종료점 거의 모두에서 큰 차이가 없었다(Eur Heart J 2008;29:499-508).

11년 관찰
영국 런던왕립대학의 Peter S. Sever 교수팀은 이 같은 결과에 근거해 ASCOT-LLA에 참여했던 영국 환자(4605명)만을 대상으로 조기종료 후 8년 시점까지 총 11년간의 심혈관사건 아웃컴 변화를 관찰했다.  ASCOT-LLA 종료시점 3.3년 → ASCOT-BPLA 종료시점 5.5년 → 최종관찰 종료시점 11년에서 아토르바스타틴군과 위약군 각각의 사망률 변화를 비교한 것이다. 이것이 바로 ASCOT-LLA-11 결과다<그림>.

전체 사망률
우선 아토르바스타틴군의 전체 사망률 상대위험도 감소효과를 종료시점별로 보면, 8%(P=0.60) → 15%(P=0.02) →14%(P=0.02)로 나타났다. ASCOT-LLA 종료시점에서 위약군 대비 유의한 차이가 없었던 사망률이 시험군·대조군 모두 스타틴 치료를 받은 ASCOT-BPLA 종료시점에서는 통계적으로 의미 있게 벌어진 것을 볼 수 있다. 최종 11년 시점에서도 유의한 차이는 유지됐다. 이는 영국만이 아닌 전체 ASCOT-LLA 환자들을 대상으로 했던 5.5년 관찰결과와도 일치한다.

Legacy effects
Sever 교수는 ASCOT-LLA-11 결과에 대해 “애초에 아토르바스타틴에 배정돼 치료를 받았던 환자들에서 사망률과 관련한 스타틴의 장기적인 레거시효과가 발휘됐을 수도 있다”고 밝혔다. 레거시효과는 적극적인 혈당치료의 효과를 검증한 UKPDS 연구에서 이미 언급된 바 있다. 신규 당뇨병 환자에서 적극적인 혈당조절의 합병증 예방효과를 검증한 UKPDS 연구에서는 유의한 미세혈관합병증 감소효과를 확인할 수 있었다.

그런데 이 연구가 종료된 후 또 다시 10년을 연장해 관찰한 결과(UKPDS-10), 시험군과 대조군의 당화혈색소(A1C) 차이가 소실된 후에도 미세혈관합병증 감소효과가 유지되는 것은 물론 심혈관 합병증 역시 유의한 감소로 귀결됐다. 이를 두고 학계에서는 초기에 적극적으로 혈당을 조절하는 것이 장기적인 합병증 혜택에 있어 유리한 고지를 선점하는 것이라며, 초기 혈당조절의 중요성을 강조하는 동시에 레거시효과 개념을 적용했다.

ASCOT-LLA-11 결과 역시 본래 연구의 조기종료 후 계속된 관찰에서 시험군과 대조군의 콜레스테롤 차이가 소실됐음에도 아웃컴이 장기간 개선되거나 유지되며 UKPDS-10과 같은 양상을 보였다는 점에서 주목을 받고 있다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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