당뇨병 관리의 핵심은 혈당조절이다. 그리고 혈당조절의 궁극적인 목적은 합병증 예방에 있다. 대한당뇨병학회는 2015년 진료지침에서 미세혈관 및 대혈관합병증 위험을 감소시키기 위해 적극적인 혈당조절을 주문했다. 미국당뇨병학회(ADA)도 2017년 가이드라인에서 당뇨병 환자들이 대부분 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD)과 당뇨병성 신장질환으로 사망한다고 지적하며 합병증 관리의 필요성을 강조했다.

말초동맥질환
먼저 당뇨병 환자에서 흔히 발생되는 심혈관질환 또는 ASCVD는 관상동맥질환, 뇌졸중, 심근경색증, 심부전이 꼽히는데 말초동맥질환도 일익을 담당하고 있다. 특히 말초동맥질환은 주요 심혈관질환일 뿐만 아니라 당뇨병성 족부궤양 및 당뇨병 환자의 하지절단으로 이어질 수 있다는 점에서 주요 관리대상이다.

말초동맥질환의 관리전략은 항혈소판요법이 대표적이다. 대한당뇨병학회와 ADA는 다수의 연구를 근거로 당뇨병 환자의 말초동맥질환 등 심혈관질환 치료 및 예방에 아스피린, 클로피도그렐, 실로스타졸 등 항혈소판제를 권고하고 있다.

프로스타글란딘 제제
하지만 말초동맥질환에는 앞서 언급한 항혈소판제 외에 사용할 수 있는 약물이 많지 않다는 것이 맹점이다. 이런 가운데 프로스타글란딘(PGI₂) 제제가 말초동맥질환 치료 가능성을 제시하고 있어 주목된다. 이 중 경구용 PGI₂ 제제인 베라프로스트(beraprost sodium)는 당뇨병 환자 대상의 다수 임상시험에서 항혈소판효과와 혈관확장효과를 보였다.

허혈증상 개선
하지의 허혈증상을 동반한 당뇨병 환자에 대한 임상혜택은 일본인을 대상으로 한 장기간 연구(adv ther. 2013;30:528-540)에서 확인된 바 있다.

연구는 평균연령 70.8세의 일본인 188명을 대상으로 했다. 이 환자들에게 하지의 폐쇄성 죽상동맥경화성 병변 치료를 위해 베라프로스트를 평균 6.5년(2.4~10.7년)간 투여했다. 12개월 시점 평가결과, 모든 환자들의 하지 허혈증상의 중증도가 유의하게 개선됐다.

여기에는 당뇨병을 비롯 고혈압, 이상지질혈증 환자도 포함됐다. 12개월 내막중막두께는 베이스라인 1.09±0.09mm에서 1.04±0.11mm로 0.05mm 감소했다(P=0.001). 당뇨병, 고혈압, 이상지질혈증 환자에서도 0.04~0.05mm 감소해 유사한 효과를 보였다.

냉감(coldness), 저림(numbness), 동통(gait pain)에 대한 효과도 확인됐다. VAS 척도로 평가한 결과 냉감은 전체 7.7점에서 2.2점으로, 당뇨병 환자에서는 8.5점에서 2.5점으로 감소됐다. 저림은 전체 6.8점에서 1.9점으로 감소됐고, 당뇨병 환자에서는 7.4점에서 1.9점으로 떨어졌다. 동통 역시 각각 7.0점에서 2.5점, 7.9점에서 3.0점으로 감소했다.

혈관사건 감소효과를 입증한 근거도 있다. 무통증 걷기거리 50~300m인 간헐적 파행 환자 549명을 대상으로 한 이중맹검 위약군 연구(Circulation 2000;102:426-431)에서 베라프로스트는 6개월 시점 무통증 걷거기리와 치명적 심혈관사건 없는 트레드밀 운동 1회 이상 시행 비율을 개선시켰다(베라프로스트 43.5% 대 위약군 33.3%). 특히 심뇌혈관사건 발생률은 베라프로스트군 3.4%, 위약군 5.4%로 차이를 보였고 하지증상 악화도 각각 3%, 5.1%로 위험을 감소시켰다.

당뇨병성 신장질환
말초동맥질환에 대한 기전적 이점과 함께 신장기능 보호에 대한 혜택은 당뇨병 환자의 신장 합병증 예방전략으로서의 가능성도 시사한다. 대한당뇨병학회의 Diabetes Fact Sheet Korea 2016에 의하면, 국내 당뇨병 환자 10명 중 3명은 신장병증을 동반한다. 30세 이상에서는 30.3%, 65세 이상에서는 39%였다.

또 단백뇨(albuminuria)는 30세 이상에서 23.9%, 65세 이상에서 26.1%였고 사구체여과율(eGFR)이 감소된 환자 비율도 각각 12.5%, 23.1%로 나타났다. 즉, 당뇨병성 신장병증 환자 수도 많지만 고위험군도 적지 않다는 것이다.

특히 당뇨병성 신장병증의 특징인 단백뇨는 제2형 당뇨병 환자에서 지속될 경우 심혈관질환 위험지표로 인식되고 말기 신부전증으로 이행될 위험도 높다. 이러한 점을 고려해 대한당뇨병학회는 당뇨병성 신장병증에 대한 적극적인 관리를 주문하고 있다.

진료지침에서 제시하는 1차 관리전략은 혈당과 혈압조절이다. 적극적으로 혈당을 조절할 경우 단백뇨 발생 및 eGFR 감소를 지연할 수 있다는 근거가 다수 제시돼 있다. UKPDS 연구에서는 혈압을 엄격하게 조절할 경우 당뇨병성 신장병증 위험이 감소됐다. 이를 기반으로 학회는 당뇨병성 신장병증의 치료전략은 당뇨병 치료제와 안지오텐신수용체차단제(ARB)나 안지오텐신전환효소억제제(ACEI), 필요할 경우 이뇨제, 칼슘채널차단제, 베타차단제 추가 등 고혈압 치료제를 제시했다.

신장기능 보호효과
혈당·혈압 치료제 이외의 다른 옵션은 없는 상태에서 베라프로스트의 신장기능 보호효과는 의미가 있다. 베라프로스트는 혈관확장, 사구체고혈압 억제, 내피세포 보호작용를 통해 사구체 손상을 막고 세뇨관 상피세포 섬유화 억제, 염증성 사이토카인 생성 억제, 결합조직 성장인자 유도 억제, 산화 스트레스 감소를 통해 세뇨관 손상을 예방하는 기전을 보인다.

- 단백뇨 감소효과
베라프로스트는 다수의 근거를 통해 단백뇨 감소 및 신장기능 개선효과를 보고하고 있다. 우선 미세 단백뇨를 동반한 당뇨병 환자 27명을 대상으로 한 연구(Nephron. 2002;92:788-796)에서 베라프로스트와 위약군을 24개월간 비교한 결과 베라프로스트군은 위약군 대비 단백뇨 배출을 유의하게 감소시켰다.

투약 18개월 이후부터 유의한 차이를 보였고 24개월까지 효과를 유지했다. 베라프로스트군의 베이스라인 단백뇨는 137.8mg/day였고. 24개월 시점에서는 87.1mg/day로 감소했다. 반면 위약군의 단백뇨는 감소하지 않았다. 이와 함께 혈압, 혈당, 단백질 섭취 관련 결과도 유사한 경향을 보였다.

- RAS 억제제 병용요법
만성 신장질환 환자에서 ARB, ACEI 등 레닌-안지오텐신시스템(RAS) 억제제와 병용요법을 평가한 연구(J Nippon Med Sch. 2015;82:84-91)에서도 혜택을 보였다. 전향적 무작위 오픈라벨로 진행된 이 연구는 30세 초과의 폐쇄성 죽상동맥경화증이 동반된 당뇨병 환자 26명을 대상으로 했다. RAS 억제제를 투여받고 있는 환자들을 무작위로 베라프로스트군과 위약군으로 나눠 1년간 추적관찰했다. 1차 종료점은 신장기능에 대한 효과였다.

평가결과 위약군에서는 혈청 크레아티닌이 1.64mg/dL에서 2.34mg/dL, 1/크레아티닌은 0.82에서 0.65로, 시스타틴 C는 1.77mg/L에서 2.18mg/L, eGFR은 43.9mL/min/1.73㎡에서 34.0mL/min/1.73㎡로 모두 악화됐다.

반면 베라프로스트군에서는 혈청 크레아티닌이 1.71mg/dL에서 1.66mg/dL, 1/크레아티닌이 0.66에서 0.71, 시스타틴 C는 1.79mg/L에서 1.80mg/L, eGFR은 35.8mL/min/1.73㎡에서 38.7mL/min/1.73㎡로 거의 변화가 없었다. 즉 RAS 억제제와 베라프로스트 병용요법이 당뇨병성 신증의 진행을 예방한 것이다.
 
- 만성 신장질환
만성 신장질환 환자에서 진행 예방효과를 보인 연구(BMC Nephrology 2015;16:165-180)도 있다. 다양한 동물실험에서 보인 만성 신장질환 예방효과와 신장 허혈 상태의 완화효과를 일본인 만성 신장질환 환자를 대상으로 평가한 것이다. 무작위 이중맹검 위약군 대조 2상임상인 이 연구에서는 112명의 환자에게 베라프로스트 120㎍/day 또는 240㎍/day를 투여했다. 그 결과 베라프로스트 240㎍/day은 위약은 물론 베라프로스트 120㎍/day 대비 1/크레아티닌, 혈청 크레아티닌 수치, 혈창 시스타틴 C가 유의하게 개선된 것으로 나타났다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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