대한고혈압학회는 고혈압 치료의 목표를 “심뇌혈관질환의 장기간 이환과 사망위험을 최대한 낮추는 것”으로 정리하고 있다. 이를 위한 약물요법은 초기에는 부작용을 피하는 차원에서 저용량으로 시작하고 1일 1회 복용이 가능한 약물을 우선 선택하도록 했다.

1차 항고혈압제는 안지오텐신전환효소억제제(ACEI) 또는 안지오텐신수용체차단제(ARB) 등 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템(RAAS) 억제제, 베타차단제(알파-베타차단제 포함), 칼슘길항제(CCB), 티아지드계 또는 티아지드 유사 이뇨제, 기타 약물(루프 이뇨제, 알도스테론 길항제, 알파차단제, 혈관확장제 등 포함)이 있다.

하지만 대부분의 고혈압 환자는 단독요법으로 조절되지 않는다. 학회 진료지침에서는 “고혈압 환자의 3분의 2 이상은 단독요법으로 조절되지 않는다”고 지적했고, “혈압치료가 장기화될수록, 임상적 위험도가 높거나 목표혈압이 낮은 환자일수록 단독요법이 역부족인 현상이 뚜렷하다”며 단독요법의 한계를 적시했다.

결국 치료강도를 높여야 한다는 것인데 진료지침에서는 증량보다 기전이 다른 약물을 추가하는 방법을 권고하고 있다.

강압효과와 순응도는 높이고 부작용은 억제할 수 있다는 것이다.

하지만 2제 병용요법으로도 혈압이 조절되지 않는 환자도 증가하는 추세다. 즉 3제 병용요법이 필요하다는 것. 필요에 호응해 3제 복합제도 지속적으로 발표되고 있다.

3제요법이 필요한 경우 국내외 고혈압 관련학회 가이드라인에서는 공통적으로 ACEI나 ARB, CCB, 이뇨제의 조합을 권고하고 있다. 그리고 조합에 따라 다양한 복합제들이 경쟁하는 시대에 돌입했다.

페린도프릴/인다파미드/암로디핀

새로운 조합들도 선보이고 있다. 러시아 볼고그라드의대 Sergey V. Nedogoda 교수팀은 페린도프릴/인다파미드/암로디핀 3제 복합제와 페린도프릴/인다파미드 + 암로디핀 병용요법의 혈압강하 효과를 비교한 연구를 발표했다(Cardiol Ther. 2017).

연구에서는 “현재 유럽에서 올메살탄/암로디핀/하이드로클로로티아지드(HCTZ), 발사르탄/암로디핀/HCTZ 복합제가 승인받았지만, 약물 자체에 대한 장기간 아웃컴 자료가 없고 이뇨제의 아웃컴 근거가 약하다”고 지적하며 임상에서 사용할 수 있는 새로운 복합제의 필요성을 강조했다.

이어 “페린도프릴/인다파미드/암로디핀 복합제는 각각의 성분이 상호보완적이다”며 이 조합에 주목한 이유를 밝혔다. ACEI인 페린도프릴은 CCB의 부작용 중 하나인 말초부종을 감소시켜 용량에 대한 장벽을 완화시켜 주고, CCB인 암로디핀은 ACEI로 인한 기침을 줄여준다는 것. 그리고 인다파미드는 대사적으로 중립적인 이뇨효과를 보인다는 점을 강점으로 꼽았다.

로사르탄/HCTZ/암로디핀

기존 ARB/CCB/이뇨제 복합제 간 경쟁도 치열할 것으로 예상되고 있다. 국내에도 다수의 복합제가 시장출시를 기다리고 있다. 대표적인 조합 중 하나로 로사르탄/HCTZ/암로디핀이 꼽힌다.

일본인 환자를 대상으로 한 근거(Clin Exp Hypertens. 2015) 연구에서는 조절되지 않는 본태성 고혈압 환자들을 고정용량 로사르탄/HCTZ/암로디핀(50/12.5/5mg)군과 로사르탄/HCTZ(50/12.5mg)군으로 무작위 분류해 8주 간 치료한 결과 3제 복합제군이 2제 복합제군 대비 수축기/이완기혈압 강하폭이 컸고, 44주 치료를 종료했을 때도 평균 변화수치는 유지된 것으로 나타났다.

최근에는 HCTZ를 클로르탈리돈으로 대체한 복합제도 허가를 받았다. 로사르탄/클로르탈리돈/암로디핀 조합으로 국내 환자를 대상으로 한 연구에서 효과를 보였다는 점도 강점이다. 국내 34개 기관에서 ARB/CCB에 반응하지 않은 제2기 고혈압 환자 328명을 무작위로 로사르탄/클로르탈리돈/암로디핀 복합제군과 ARB/CCB 복합제군으로 분류해 8주간 투여한 결과 3제 복합제군이 2제 복합제군 대비 앉은 수축기혈압이 9.5mmHg 낮았다. 책임연구자인 서울의대 김철호 교수는 “클로르탈리돈은 작용시간이 길면서도 ACEI, CCB와 동등한 효과를 보인 이뇨제”라며 클로르탈리돈을 포함한 조합의 이점을 강조했다.

텔미사르탄/HCTZ/암로디핀

텔미사르탄/HCTZ/암로디핀 조합도 국내에서 관심이 모이고 있는 조합이다. 텔미사르탄/HCTZ/암로디핀의 각 성분간 조합도 충분한 근거를 확보하고 있는 가운데 3제 복합제의 효과 및 안전성을 평가한 연구(Hypertens Res. 2017)도 최근 발표된 바 있다.

이 연구는 무작위 이중맹검 디자인으로 혈압이 조절되지 않는 본태성 고혈압 환자 126명을 대상으로 텔미사르탄/HCTZ/암로디핀 복합제의 효과 및 안전성을 평가했다.

환자들은 최초 6주간 텔미사르탄/HCTZ(80/12.5mg), 이후 무작위로 텔미사르탄/HCTZ/암로디핀(80/12.5/5mg)군과 텔미사르탄/HCTZ 복합제군으로 분류해 8주간 치료했다.

무작위 후 8주 치료기간 종료시점에 혈압 변화를 평가한 결과 3제 복합제군은 10.6/8.8mmHg가 감소했고, 2제 복합제군은 2.3/1.3mmHg 감소해 3제 복합제군에서 감소폭이 더 큰 것으로 나타났다. 추가적으로 수축기/이완기혈압 140/90mmHg 미만 도달률은 3제 복합제군 44.8%, 2제 복합제군 21.9%로 차이가 났다.

이후 모든 환자들에게 텔미사르탄/HCTZ/암로디핀 복합제를 52주간 투여했을 때도 3제 복합제군의 혈압강하 효과는 유지돼 60주 시점 140/90mmHg 미만 도달률은 3제 복합제군 63.1%, 2제 복합제군 54.1%였다.

올메살탄/HCTZ/암로디핀

국내 항고혈압제 3제 복합제의 시작을 알린 조합인 올메살탄/HCTZ/암로디핀도 꾸준히 효과 및 안전성 관련 근거를 축적해 가고 있다.

그 중 국내 환자들을 대상으로 한 연구(American Journal of Cardiovascular Drugs. 2016)가 눈에 띈다. 서울의대 오병희 교수(서울대병원 순환기내과)팀은 올메살탄/HCTZ/암로디핀 3제 복합제의 효과 및 안전성을 평가한 무작위 이중맹검 다기관 임상시험을 진행했다. 20~75세의 한국인 고혈압 2기(수축기/이완기혈압 140/90mmHg 초과 또는 당뇨병이나 신장질환 동반 130/80mmHg 초과) 환자 623명을 대상으로 했다.

대상 환자들은 최초 4주간 올메살탄/HCTZ(20/12.5mg)을 투여받았고, 이후 무작위로 올메살탄/HCTZ/암로디핀(20/12.5/5mg) 복합제군과 올메살탄/HCTZ 복합제군으로 분류해 8주간 치료했다. 치료종료 후에도 혈압이 조절되지 않으면 추가적으로 8주 기간을 연장해 투여했다.

무작위 분류 후 혈압변화 평가에서 앉은 상태의 이완기혈압은 3제 복합제군에서 9.5mmHg, 2제 복합제군에서 4.23mmHg 감소했다. 수축기/이완기혈압에 대한 치료반응률은 각각 65.27%, 37.43%로 차이를 보였다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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