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DEFUSE 3
혈전제거술로 급성 허혈성 뇌졸중 환자의 치료 시간을 16시간까지 연장할 수 있는 것으로 나타났다. DEFUSE 3 연구 결과에 따르면 뇌졸중 증상 발현 후 6~16시간에 표준치료와 함께 혈전제거술을 받은 환자는 표준치료만 받은 이들과 비교했을 때 90일째 기능적 예후가 더욱 개선됐다.
혈전제거술은 미세도관과 스텐트를 이용해 혈관 안으로 접근하여 혈전을 제거하는 혈관내치료(endovascular therapy)로, 증상 발현 후 6시간 이내에 치료를 받아야 효과를 기대할 수 있다고 알려졌다. 그러나 지난해 발표된 DAWN 연구 결과를 통해 혈전제거술로 치료 시간을 연장할 수 있다는 기대감이 드러나기 시작했다.
DEFUSE 3 연구를 주도한 미국 스탠포드의대 Gregory W. Albers 교수는 “DAWN 연구에서는 기상 시 뇌졸중이 발생했고 증상 발생 후 6~24시간 이내에 혈전제거술을 받은 뇌졸중 환자에서 시술의 혜택을 입증했다”며 “이번 DEFUSE 3 연구는 DAWN 연구에 이어 뇌졸중 환자를 대상으로 6~16시간 이내에 혈전제거술을 진행했을 때 뇌졸중 후 기능장애 위험을 줄일 수 있는지 평가했다”고 연구 배경을 밝혔다.
연구팀은 미국 내 38개 의료기관에서 총 182명 환자를 대상으로 다기관 무작위 오픈라벨 연구를 진행했다. 연구에 포함된 환자들은 중간대뇌동맥 또는 내경동맥 경색이 확인됐으며, 초기 경색 크기가 70mL 미만이고 허혈성 뇌조직의 부피비가 최소 1.8이었다.
이들은 증상 발현 후 6~16시간 이내에 혈전제거술을 받고 표준치료를 병행한 군(혈관내치료군) 또는 표준치료만 진행한 군(표준치료군)으로 1:1 무작위 분류됐다.
1차 종료점은 치료 후 90일째 장애 예후 평가 지표인 modified Rankin Scale(mRS) 점수였고, 2차 종료점은 mRS 점수가 0~2점인 환자 비율이었다. mRS 점수는 높을수록 장애가 심각하다는 것을 뜻한다.
그 결과, 증상 발현 후 6~16시간 이내에 혈전제거술을 받은 혈관내치료군이 표준치료군보다 90일째 mRS 점수 분포가 2.77배 더 좋아(OR 2.77; P＜0.001), 혈전제거술 후 기능적 예후가 의미 있게 개선된 것으로 나타났다.
이어 mRS 점수에 따라 예후를 분석한 결과, mRS 점수가 0~2점으로 뇌졸중 후 장애가 심각하지 않은 환자 비율은 혈관내치료군이 45%, 표준치료군이 17%로 혈관내치료군에서 28%p 더 높았다(P＜0.001).
반면 mRS 점수가 5~6점으로 중증 장애 또는 사망이 발생한 환자 비율은 혈관내치료군 22%, 표준치료군 42%로 표준치료군의 예후가 더 좋지 않은 것으로 확인됐다(P=0.0048).
단 90일째 사망률과 두개내 출혈률, 중대한 부작용 발생률은 두 군간 유의미한 차이가 없었다. 90일째 사망률은 혈관내치료군이 14%, 표준치료군이 26%였고(P=0.05), 두개내 출혈률은 각각 7%와 4%(P=0.75), 중증 부작용 발생률은 43%와 53%(P=0.18)였다.
뇌졸중 환자 혈전제거술 치료 시점 대변화
미국심장협회(AHA)·뇌졸중협회(ASA)가 급성 허혈성 뇌졸중(AIS) 환자의 혈전제거술 가능 시간을 기존 6시간 이내에서 24시간 이내로 늘리는 것을 골자로 한 새로운 가이드라인을 발표했다. 국내 뇌졸중 학계도 예의주시했던 내용인 만큼 검토작업에 들어갈 것으로 보인다.
이같은 내용은 현지시간으로 지난달 24일 발표됐고, 동시에 STROKE지에도 실렸다.
이번 가이드라인의 정식 명식은 급성 허혈성 뇌졸중 환자를 위한 조기 관리 가이드라인이다(AHA/ASA 2018 Guidelines for the Early Management of Patients with Acute Ischemic Stroke). 개정안에 따르면, 전순환계(anterior circulation)내 대혈관폐색(large vessel occlusion)이 있는 AIS 환자에서 6~24시간 이내 혈전제거술(mechanical thrombectomy) 시행이 권고됐다.
이전까지는 AIS 발생 후 6시간 이내 혈전제거술을 시행해야 환자의 예후를 담보할 수 있다고 규정됐었지만, 이번 개정으로 시행 가능시간이 4배 가량 늘어나면서 시술 대상자들도 대폭 늘어날 전망이다.
가이드라인위원회 의장인 노스캐롤라이나의대 신경과 William J. Powers 교수는 “이번 개정은 치료 시기를 결정하는 전면적인 변화라고 할 수 있다”면서 “혈전제거술 적용 시간이 길어지면 AIS 환자의 예후도 그만큼 좋아질 수 있음을 의미한다”고 말했다.
이 개정된 권고안에는 지난해 7월 발표됐던 DAWN 연구와 이번에 새로 공개된 DEFUSE 3 연구결과가 결정적인 근거로 작용했다.
이에 세부적으로 6~16시간 이내 혈전제거술이 가능한 환자는 DAWN 또는 DEFUSE 3 연구에 참여한 환자 기준을 만족할 경우로 한정됐다. 또 16~24시간 이내 혈전제거술을 시행받는 대상은 DAWN 연구 기준으로 국한됐다.
DAWN 연구에는 18세 이상의 성인으로 미국뇌졸중척도(NIHSS) 10점 이상, Pre-stroke mRS 0~2점(뇌졸중 이전 보정랜킨척도) 이상인 환자들이 참여했다. 영상학적으로 두개내 출혈이 없고, 대뇌혈관에서 3분의일 미만의 경색 관찰, 내경동맥(ICA, internal carotid artery) 그리고/또는 중대뇌동맥(MCA) M1 부위 폐색 등이 확인된 환자였다.
DEFUSE 3 연구에는 18~90세 성인이면서 NIHSS 6점 이상, Pre-stroke mRS 0~2점, 영상학적 ICA 그리고/또는 MCA M1 부위에 폐색이 나타난 환자들이 참여했다.
이와 함께 치료영역에서는 경도 뇌졸중 환자에도 3~4.5시간이내 정맥 알테플라제(IV alteplase)를 사용할 수 있다는 권고사항도 새로 추가했다. 또 AIS 환자의 고혈압 관리 가이드라인도 내용은 바꾸지 않았지만 일부 권고등급과 근거수준에 변화를 줬다
알테플라제 또는 내혈관 치료를 받지 않았고, 급성 항고혈압 치료를 필요로 하는 조건이 없는 상황에서 혈압이 220/120mmHg 미만인 AIS 환자에서 치료 후 첫 48~72시간 이내 항고혈압 치료를 하는 것은 사망 또는 장애를 예방하는데 효과적이지 않다는 내용은 권고등급이 IIb에서 IIINB(이득없음)으로 더 낮아졌고, 이를 뒷받침하는 근거수준도 C에서 A로 바뀌었다.
또 같은 환자에게 48~72시간 이내 항고혈압 치료를 할 경우 초기 치료 또는 재초기 치료에 대한 혜택은 불명확하고, 뇌졸중 발병 후 첫 24시간까지 혈압을 15% 가량 낮추는 것이 적당하다라는 항목도 권고등급이 I에서 IIb로 떨어졌다. 근거수준도 C-EO에서 C로 바뀌었다. 결과적으로 AIS 환자에서의 수술 직후 항고혈압 약물 치료 또는 강제적 혈압 강하는 혜택이 없다 정리했다.
COMPASS
리바록사반과 아스피린 병용요법이 죽상동맥경화증 환자의 뇌졸중 예방에 효과적인 치료전략으로 떠올랐다. COMPASS 연구 결과에 의하면 저용량 리바록사반과 저용량 아스피린 병용요법은 아스피린 단독요법 대비 모든 뇌졸중 발생 위험이 42% 감소했고 자연적으로 또는 치료 중에 나타날 수 있는 출혈성 변환(hemorrhagic transformation) 위험도 증가하지 않았다.
COMPASS 연구는 저용량 리바록사반이 아스피린의 효과를 높일 수 있는지를 평가하고자 디자인된 연구로, 지난해 유럽심장학회 연례학술대회(ESC 2017)에서 뇌졸중을 포함한 심근경색증, 심혈관 사망 등에 미치는 영향을 평가한 결과가 공개된 바 있다.
지난해 결과에서는 저용량 리바록사반과 저용량 아스피린 병용요법이 아스피린 단독요법보다 관상동맥질환 또는 말초동맥질환 환자의 뇌졸중, 심근경색증 또는 심혈관질환에 의한 사망 등의 위험을 감소시킨 것으로 나타나 학계의 이목을 끌었다.
올해 ISC에서는 뇌졸중 예방 효과만을 세부적으로 분석한 결과가 발표됐다. 연구에 포함된 관상동맥질환 또는 말초동맥질환 환자 2만 7395명은 △리바록사반 2.5mg 1일 2회 + 아스피린 100mg 1일 1회(병용요법군) △리바록사반 5mg 1일 2회(리바록사반군) △아스피린 100mg 1일 1회(아스피린군)에 무작위 분류됐다.
1.9년의 추적관찰 동안 뇌졸중, 심근경색증, 심혈관질환에 의한 사망 등이 발생한 환자는 총 1323명이었다. 이들을 대상으로 병용요법군과 아스피린군의 연간 뇌졸중 발생률을 평가한 결과 각각 0.5%와 0.8%로, 병용요법군의 뇌졸중 위험이 아스피린군보다 42% 낮았다(HR 0.58; 95% CI 0.44-0.76).
이와 함께 허혈성 뇌졸중 및 뇌졸중이 의심되는(uncertain stroke) 환자의 연간 발병률은 병용요법군과 아스피린군이 각각 0.4%와 0.7%로, 병용요법군의 위험이 49% 낮았다(HR 0.51; 95% CI 0.38-0.69).
연간 출혈성 뇌졸중 발생률은 병용요법군이 0.09%로 아스피린군 0.06%보다 수치상으로 더 높았지만 통계적으로 의미 있지 않았다(HR 1.49; 95% CI 0.67-3.31).
아울러 병용요법군이 항응고제인 리바록사반을 복용해 출혈성 변환 위험이 증가할 것으로 예상됐으나, 연간 출혈성 변환 발병률은 병용요법군 0.03%, 아스피린군 0.08%로, 오히려 아스피린군보다 병용요법군에서 그 위험이 65% 낮았다(HR 0.35; 95% CI 0.13-0.99).
30일 이내에 뇌졸중으로 사망할 위험은 병용요법군이 아스피린군과 비교해 16% 낮았지만 유의미한 수치는 아니었다(HR 0.84; 95% CI 0.38-1.88). 장애 예후 평가 지표인 modified Rankin Scale(mRS) 점수로 평가한 7일째 경도 장애 발생률 또는 퇴원율은 병용요법군이 아스피린군보다 높았고, 중증 장애 발생률은 병용요법군에서 낮았다.
추가적으로 연구에서는 뇌졸중 과거력이 있는 환자를 대상으로도 분석했다. 그 결과 병용요법군의 연간 뇌졸중 발생률은 3.4%에서 0.7%로 감소했으며(HR 0.42; 95% CI 0.19-0.92), 치료가 필요한 환자 수(number needed to treat, NNT)는 37명으로 분석됐다.
리바록사반군은 허혈성 뇌졸중 및 뇌졸중이 의심되는 위험이 아스피린군보다 낮았음에도 불구하고, 출혈성 뇌졸중 위험이 2.7배 더 높아(HR 2.70; 95% CI 1.31-5.58) 아스피린 단독요법의 자리를 대체하기 어려운 것으로 분석됐다.
PRINCE
급성관상동맥증후군(ASC) 환자에게 주로 투여하는 티카그렐러를 경도 뇌졸중 환자에도 쓸 수 있을까? 이를 확인하기 위해 진행한 PRINCE 연구의 최종 결과가 공개됐다.
PRINCE 연구는 675명의 일과성 뇌허혈 발작 또는 경도 뇌졸중 환자를 대상으로 티카그렐러 + 아스피린 또는 클로피도그렐 + 아스피린을 투여하고 각 치료군별 효과를 평가하기 위해 90일째 잔여혈소판활성도(PRU)와 약물을 사용한 후에도 혈소판 반응률이 남아있는지(HOPR)를 관찰했다.
이 연구는 중국 베이징 캐피탈 메디칼의대 Yilong Wang 교수가 주도했다. 연구에 참여한 환자는 40~80세 성인으로 24시간 이내 허혈 경도 뇌졸중(NIHSS ≤ 3) 또는 중등도~중증 일과성 뇌허혈 발작(ABCD2 score ≥ 4 또는 혈관 협착률 50% 이상)인 환자로서 항응고제 투여 대상은 아니었다.
연구결과 티카그렐러군과 클로피도그렐군 간 혈소판 활성도와 반응률은 다르게 나타났다. 90일째 PRU값은 티카그렐러군이 69.24인 반면 클로피도그렐군은 175.44로 차이를 보였고, 90일째 HOPR도 각각 12.5%와 29.7%를 기록했다(P＜0.001). 특히 티카그렐러군은 CYP2C19 기능소실 유전자를 보유 유무에 상관없이 HOPR 값이 클로피도그렐군대비 유의하게 낮았다.
다만 최종 뇌졸중 발생위험(90일째)은 줄이지 못했다. 티카그렐러군과 클로피도그렐군의 뇌졸중 발생률은 각각 6.3%와 8.8%로, 대략 30% 위험감소 경향은 나타났지만 통계적 유의성은 없었다(HR 0.70, P=0.20)
단 허혈성 뇌졸중 가운데 발생 빈도가 높은 대동맥경화증(LAA)이 있는 경우 티카그렐러군에서 상대적 뇌졸중 발생위험이 55% 감소했다(6.0% vs. 13.1% HR 0.45 95% CI 0.20-0.98, P=0.04).
출혈 위험은 티카그렐러군이 더 높았다. 경미한 출혈의 경우 19.0%로 클로피도그렐군(10.6%)보다 높았고, 모든 출혈 또한 각각 22.3%대 14.2%로 유의한 차이를 보였다.
임세형 기자 shlim@mostonline.co.kr
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