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스타틴 통한 LDL-C·ASCVD 위험감소 효과 확인EAS 컨센서스 패널: 스타틴 치료 유해사건
  • 임세형 기자
  • 승인 2018.07.16 14:38
  • 호수 64
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유럽지질동맥경화학회(EAS) 컨센서스 패널(consensus panel)이 스타틴 사용에 따른 유해사건에 대한 근거들을 분석해 내용을 정리했다. EAS는 “스타틴이 다수의 대규모 무작위대조군임상시험(RCT)를 통해서 위험 대비 혜택을 확인했고, 최근에는 스타틴을 포함한 폴리필도 유효한 결과를 보고하고 있어 사용범위가 넓어졌다”고 말하면서도 “RCT에서는 5년 미만의 기간만 평가하고 있어 장기간 스타틴 사용에 따른 안전성을 평가할 필요가 있다”고 부연했다. 이에 EAS 컨센서스 패널은 2000~2017년 발표된 연구들을 분석했고, 그 결과 궁극적으로 스타틴을 통한 LDL 콜레스테롤 강하, 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 감소, 관상동맥죽종 관해 등의 혜택이 잠재적인 위험보다 크다는 점을 강조했다. 그러면서도 새로운 당뇨병 발생, 근육 관련 증상, 간손상, 출혈성 뇌졸중 등 잠재적인 위험은 주의해야 한다고 지적했다. 한편 일부 연구에서 제시된 인지기능 영향, 신장기능 감소, 백내장에 대해서는 스타틴이 임상적으로 유의한 영향을 미친다는 근거가 없다고 정리했다.

스타틴 관련 근육증상

스타틴 관련 근육증상(SAMS)은 임상현장에서 가장 흔하게 나타나는 스타틴 관련 유해사건이다. 허벅지, 엉덩이, 골반, 등근육 등의 근육통증, 근육약화가 대표적인 증상이고, 스타틴 증량 또는 약물 간 상호작용이 발생한 이후 초기(스타틴 복용 4~6주)에 대칭적·근위적으로 나타난다. 위험인자로는 80세 초과, 여성, 낮은 체질량지수, 아시아계, 근육장애 병력, 동반질환(급성 감염, 신장 또는 간기능 장애, 당뇨병, HIV), 약물간 상호작용 병력이 꼽혔다. EAS는 “근육증상이 순응도와 임상적 아웃컴에도 영향을 미치는데, SAMS가 실제적인 증상인지 노시보(nocebo) 효과인지 구분해야 한다”고 당부했다.

혈당 항상성

스타틴은 기전적으로 인슐린 저항성, 베타세포 기능에 영향을 미쳐서 혈당을 높인다. 다양한 연구에서 스타틴으로 인한 당뇨병 위험도 증가가 보고됐다. 대표적으로 13개 무작위 대조군 임상시험에서 베이스라인에서 당뇨병이 없는 9만 1140명을 메타분석한 결과 당뇨병 발생률은 최고 9%까지 높은 것으로 나타났다(1년당 1000명당 스타틴 복용군 12.23건 vs 대조군 11.25건). 하지만 심혈관사건은 5건을 예방할 수 있는 것으로 나타났다.

또 다른 메타분석에서 안정형 관상동맥질환 또는 급성 관상동맥증후군 병력환자에서 고강도 스타틴은 당뇨병 발생률을 12% 증가시켰고, 심혈관사건은 16% 감소시킨 것으로 나타났다. 당뇨병 1건 발생에 심혈관사건 3.5건 예방할 수 있는 것으로 나타났다.

추가적으로 JUPITER, TNT, IDEAL, SPARCL 연구 분석에서는 대사증후군 인자가 있는 경우, 공복혈장혈당이 높은 여성이 스타틴으로 인한 당뇨병 위험이 높았다. 고령, 비만, 낮은 육체활동 수준, 낮은 HDL 콜레스테롤, 높은 중성지방, 높은 공복혈장혈당 및 당화혈색소(A1C)가 위험을 높이는 인자로 보고됐다.

인지기능

역학연구에서 높은 콜레스테롤 수치가 알츠하이머병과 연관성을 보이기 때문에 스타틴의 인지기능에 대한 영향은 중요한 이슈다. 스타틴을 통한 혈관기능의 개선은 치매 예방에도 유의한 혜택을 줄 수 있을 것으로 기대돼 왔지만, 역으로 콜레스테롤 감소로 인한  잠재적인 인지기능 감소 위험도 지적되고 있다. 단 아직은 스타틴이 뇌에 직접 영향을 미친다는 근거는 없는 상황이다.

관련된 대부분 임상시험에서는 기억력 장애 등 신경학적 증상 여부를 환자의 자가보고에 의존해 평가했고, 연구에 참여한 환자들은 인지기능 감소위험이 낮았다. 또 연구기간도 충분하지 않았다는 점도 지적되고 있다. 미국식품의약국(FDA)은 관련 근거들을 검토해 스타틴은 치매, 경증 인지기능 장애, 인지수행능력 감소에 대한 근거는 없다고 결론내렸다. 하지만 제품 라벨에는 기억력소실, 혼란 등 인지기능 부작용을 유발할 수 있다는 내용을 추가했다.

신장기능

최근 진행된 메타분석에서는 만성 신장질환 환자에서도 스타틴이 심혈관질환 위험을 감소시킨 것으로 나타났고, 특히 경증 신장질환에서 효과가 컸다. 하지만 투석환자에서는 효과가 명확하지 않았다. 이에 EAS는 “스타틴은 만성 신장질환 환자의 심혈관사건을 20% 감소시킨다는 점을 감안해 투석환자는 제외하고 스타틴을 권고한다”고 정리했다. 고용량 스타틴과 급성 신장질환 위험의 연관성에도 명확한 근거가 없는 것으로 정리됐다. 만성 신장질환 환자 5만 9636명을 포함한 회귀분석에서는 고강도 스타틴이 중간강도 스타틴보다 120일 내 급성 신장손상 위험을 34% 높였다. 하지만 무작위 대조군 임상시험에서는 급성 신장손상 위험이 증가하지 않았고, 또다른 메타분석한 연구에서도 급성 신장손상 또는 중증 유해 신장사건 위험은 없는 것으로 보고됐다.

간기능에 대한 영향

스타틴으로 인한 간손상은 간효소의 증가, 약물유발성 간손상으로 분류된다. 약물 유발성 간손상은 모든 약물유발성 간손상 중 1~3%를 차지한다. 드물게 나타나지만, 중증 경향을 보이고, 발생을 예측할 수 없다. 게다가 잠재적으로 유전학, 역학, 환경적, 임상적 인자등에 의해 영향을 받을 수 있다.

간효소의 상승은 스타틴 복용 환자의 0.5~2%에서 나타나고, 보통 치료시작 3개월 이내에 발생한다. 하지만 위약과 큰 차이를 보이지 않고, 임상적으로 유의한 수치도 아니다. 간경변 또는 비알코올성 지방간으로 인해 경증으로 ALT 수치가 높아진 환자에서도 스타틴은 간질환을 악화시키지 않았고, 만성 간질환 환자에서는 대상성 및 사망률 위험, 문맥성 고혈압 위험도 감소시키는 것으로 나타났다.

단 간경변증이 있는 환자에서는 주의가 필요하고, 활성 B형간염이 있는 환자에서는 혈청 AST, ALT, GGT, ALP 수치가 정상화될 때까지 스타틴을 투여해서는 안된다.

출혈성 뇌졸중

스타틴 치료가 허혈성 뇌졸중 위험은 낮추지만, 출혈성 뇌졸중 위험은 역으로 높이는 것으로 나타났다. 뇌혈관질환 병력이 있는 8000명을 대상으로 한 메타분석에서는 출혈성 뇌졸중 위험도가 73% 높았다. 또 SPARCL 연구에서는 아토르바스타틴 80mg/day이 뇌졸중 또는 일과성뇌허혈발작 병력 환자의 허혈성 뇌졸중 위험은 낮췄지만, 출혈성 뇌졸중 위험은 높였다. 고령, 남성, 출혈성 뇌졸중 병력이 있을 경우 위험도가 더 높았다. 하지만 뇌졸중 병력이 없는 경우에는 LDL 콜레스테롤 감소와 두개내출혈 위험 간 연관성은 없는 것으로 나타났다.

백내장

스타틴 사용이 백내장을 악화시키는지에 대해서는 연구가 진행된 바 있다. 관찰연구 및 제한된 전임상시험에서는 백내장과 스타틴 사용 간 연관성이 보고된 바 있다. 또 미국등록사업 자료를 분석한 결과 스타틴 사용은 백내장 발생 위험을 소폭 증가시켰고, HOPE-3 연구 및 사례 대조 연구 대상 회귀분석 연구에서는 스타틴 사용이 백내장 수술 위험을 높이는 것으로 나타났다.

하지만 EXCEL 연구에서는 로바스타틴이 위약 대비 시력, 백내장적출술 시행률에 차이가 없었다. 또 무증상 대동맥 협착증, 당뇨병 병력이 없는 환자를 대상으로 한 SEAS 연구에서는 심바스타틴 + 에제티미브 병용군에서 위약군 대비 백내장 위험을 유의하게 감소시켰다는 결과가 보고됐다. 이를 종합해 EAS는 스타틴이 백내장 위험을 높이지 않는다고 정리했다.

스타틴 요법 관련 유해사항 정리내용

‣ 근육관련 증상

: 이중맹검 무작위 대조군 임상시험에서 0.1~0.2%, 미맹검 관찰연구에서

   7~29%까지 보고됐다.

‣ 새로운 당뇨병(혈당증가)

: 무작위 대조군 임상시험에서는 연간 0.1건으로 나타났고, 대사증후군이나

   전기 당뇨병이 있을 경우 위험이 더 큰 것으로 나타났다.

‣ 인지기능

: 인지기능에 유해한 영향을 미친다는 근거는 없다.

‣ 신장기능

: 경증 단백뇨 발생 빈도는 낮다. 신장기능에 임상적으로 유의한 악영향을

  준다는 근거는 없다.

‣ 간기능

: 임상적으로 영향을 미치는 경우는 매우 드물다(10만명 중 1명 미만).

‣ 출혈성 뇌졸중

: SPARCL 연구에서 뇌졸중 병력 환자에서 위험이 증가할 수 있는 것으로

   나타났지만, 전반적인 위험은 없다.

‣ 백내장

: 위험을 높인다는 근거는 없다.

 

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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