FOURIER 추가분석

에볼로쿠맙 주요임상인 FOURIER 연구의 새로운 분석에서는 Lp(a)가 높은 환자에서 Lp(a) 수치가 낮은 환자보다 에볼로쿠맙을 통한 심혈관질환 예방효과가 2배 정도로 높았다. 또 Lp(a) 수치도 베이스라인 대비 25% 이상 감소했다.

연구에는 LDL 콜레스테롤 70mg/dL 이상인 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 동반 이상지질혈증 환자 약 2만 7500명이 포함됐다. 이들은 스타틴 치료를 받고 있었고 에볼로쿠맙 140mg 2주 1회 또는 420mg 4주 1회 피하주사한 군(에볼로쿠맙군) 또는 위약군으로 무작위 분류됐다. Lp(a)는 연구등록 시점, 치료 12주, 58주째에 평가했다.

최종분석에는 2만 5096명이 포함됐다. Lp(a) 수치에 따른 심혈관사건 발생 위험을 다변량 분석한 결과, Lp(a)가 높은 환자일수록 관상동맥질환에 의한 사망, 심근경색증, 심혈관 사망, 뇌졸중 등의 위험이 높았다.

특히 치료 전 Lp(a) 수치에 따라 환자군을 4분위수로 나눴을 때 가장 높은 군의 관상동맥질환에 의한 사망 또는 심근경색증 발생 위험이 가장 낮은 군 대비 1.26배 높은 것으로 조사됐다(aHR 1.26; 95% CI 1.02~1.56).

이와 별도로 에볼로쿠맙은 Lp(a)도 감소시킨 것으로 확인됐다. 48주간 에볼로쿠맙 치료는 Lp(a)를 베이스라인 대비 평균 11nmol/L(27%) 감소시켰다. 뿐만 아니라 에볼로쿠맙군에서 Lp(a)와 LDL 콜레스테롤 변화 간의 선형관계가 확인됐다. 48주간 Lp(a) 비율 변화와 LDL 콜레스테롤 변화 사이의 상관관계(r)는 0.37(P＜0.001)로 에볼로쿠맙 치료로 LDL 콜레스테롤 감소와 함께 Lp(a) 조절도 기대할 수 있는 것으로 나타났다.

이를 바탕으로 연구팀은 Lp(a) 수치에 따른 에볼로쿠맙의 심혈관사건 예방 효과를 평가했다. 환자군은 등록 당시 Lp(a) 중앙값보다 높은 군과 낮은 군으로 분류됐다.

그 결과 Lp(a)가 높은 군에서 에볼로쿠맙군은 위약과 비교해 심혈관질환에 의한 사망, 심근경색증, 뇌졸중 위험이 24% 낮았다(HR 0.76; 95% CI 0.66~0.86). 심혈관사건 발생률은 에볼로쿠맙군이 8.17%, 위약군이 10.97%였고, 에볼로쿠맙군에서 치료가 필요한 환자 수(number needed to treat, NNT)는 36명이었다.

반면 Lp(a)가 낮은 군에서 에볼로쿠맙은 위약 대비 심혈관사건 발생 위험이 15% 낮아(HR 0.85; 95% CI 0.73~0.97) Lp(a)가 높았던 이들보다 예방 효과가 크지 않은 것으로 나타났다. Lp(a)가 낮은 환자군의 심혈관사건 발생률은 에볼로쿠맙군 7.48%, 위약군 8.74%로 두 군간 차이는 1.26%p였고, 에볼로쿠맙군의 NNT는 79명으로 분석됐다. 즉 위약군 대비 심혈관사건 예방 효과는 치료 전 Lp(a)가 높았던 환자군이 낮았던 이들보다 2배 가량 높았다.

주목해야 할 결과는 Lp(a)와 LDL 콜레스테롤이 함께 조절됐을 때 심혈관사건 예방 효과다. Lp(a)와 LDL 콜레스테롤이 등록 당시 중앙값보다 낮아진 환자군의 심혈관사건 발생률은 6.57%로 △Lp(a)만 조절된 군(7.88%) △LDL 콜레스테롤만 조절된 군(8.45%) △Lp(a)와 LDL 콜레스테롤 모두 조절되지 않은 군(9.43%)보다 발생률이 의미있게 낮았다(모두 P＜0.001).

연구팀은 “Lp(a)가 높은 환자에게 에볼로쿠맙을 투약하면 Lp(a)가 조절될 뿐만 아니라 심혈관사건 예방 혜택이 컸다. 게다가 LDL 콜레스테롤과 Lp(a)가 모두 감소하면 심혈관사건 발생률이 낮아져, 에볼로쿠맙의 다면발현 효과를 기대할 수 있을 것”이라고 제언했다.

ORION-1

또다른 PCSK9 억제제인 인클리시란(inclisiran)도 임상적으로 유의한 리포프로틴 감소효과를 입증했다. 인클리시란은 다른 PCSK9 억제제인 에볼로쿠맙, 알리로쿠맙과 다르게 간세포 내에서 PCSK9 단백질 합성을 억제하는 기전이다. 이를 통해 LDL 수용체의 대사회전을 감소시키고 혈장 LDL 콜레스테롤 수치도 떨어뜨리게 된다.

ORION-1 연구는 501명을 대상으로 한 인클리시란 용량범위 설정 연구로 지난해 발표됐다(NEJM 2017;376:1430-1440). 전체 환자들 중 69%는 죽상동맥경화성 심질환(ASCVD) 병력이 있었고 79%의 환자들은 스타틴 치료를 받고 있었다. 연구에서는 인클리시란 200mg, 300mg, 500mg 단일 투여(single dose) 투여군과 100mg, 200mg, 300mg 2회 투여(two-dose, 1일과 90일째 투여)군으로 분류해 총 6개 용량을 평가했다.

6개월 치료 후 LDL 콜레스테롤은 단일 투여군에서 27.9~41.9%, 2회 투여군에서 35.5~52.6% 감소한 것으로 나타났다. 특히 전체 환자 중 48%는 LDL 콜레스테롤이 50mg/dL 미만으로 감소했다. 추가적으로 8개월까지 연장관찰했을 때도 인클리시란은 유의하게 LDL 콜레스테롤을 감소시킨 것으로 나타났다.

영국 임페리얼대학 Kausik Ray 교수팀은 여기서 한 발 더 나아가 LDL 콜레스테롤 외 죽상동맥경화증에 연관성을 보이는 리포프로틴에 대한 인클리시란의 영향을 평가했다. 연구에서는 죽상동맥경화증 발생 리포프로틴으로 아포리포프로틴(apo) B, 비HDL 콜레스테롤, Lp(a)을 꼽았다.

평가결과 인클리시란 300mg 단일 투여군은 베이스파인 대비 Apo B 31%, 비HDL 콜레스테롤 35%, Lp(a)는 14% 감소한 것으로 나타났다. 300mg 1회 투여군은 각각 41%, 46%, 26% 감소한 것으로 나타났다.

Ray 교수는 “인클리시란의 죽상동맥경화증 발생 리포프로틴에 대한 효과는 다른 PCSK9 억제제와 유사한 것으로 관찰됐다. 단 1회 투여로 6개월간 효과를 보였다는 점에서 순응도 측면에서 긍정적인 영향을 기대할 수 있는 부분이 있다”고 강조했다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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