통합적 CVD 위험인자 관리

이상지질혈증과 고혈압 관리의 궁극적인 목적은 심혈관사건 예방 및 심혈관 사망 감소다. 이를 위해 학계는 심혈관질환 위험인자의 종합적인 관리를 주문하고 있고, 이상지질혈증과 고혈압은 모두 심혈관질환의 주요 위험인자로 꼽힌다.

최근 발표된 한국지질·동맥경화학회의 이상지질혈증 치료지침 4판에서는 LDL 콜레스테롤 외 심혈관질환의 주요 위험인자 중 하나로 고혈압(140/90mmHg 이상 또는 항고혈압제 복용)을 제시했다. 미국심장협회(AHA)도 2017년 고혈압 가이드라인을 통해 이상지질혈증을 심혈관질환의 대표적인 위험인자로 꼽았다.

고혈압 + 이상지질혈증 동반율  

두 질환의 동반률도 높다. Dyslipidemia Fact Sheets In Korea 2018에서는 고혈압 환자에서 이상지질혈증 동반률이 정상혈압 환자보다 2.1배 높은 것으로 나타났다. 또 정상혈압 환자에서 LDL 콜레스테롤 160mg/dL 이상은 33.6%였지만, 고혈압 환자에서는 55.8%로 높은 경향을 보였다. 기준을 130mg/dL 이상으로 낮췄을 때는 71%까지 증가했다.

Korea Hypertension Fact Sheet 2018에서는 고혈압과 이상지질혈증을 동시에 치료받고 있는 환자수가 2002년 22만 9540명(9.1%)에서 2016년 262만 1509명(31.9%)으로 증가한 것으로 나타났다.

병용요법 비율 증가중 

이상지질혈증과 고혈압이 상호 심혈관질환 위험을 배가시키는만큼 필연적으로 각 질환의 적절한 관리전략에 대한 관심이 높아지고 있다. Dyslipidemia Fact Sheets In Korea 2018에서는 스타틴 단독요법 사용률이 지속적으로 증가해 93.8%까지 높아졌고, 스타틴 + 비스타틴 전략 중 스타틴 + 에제티미브 병용전략의 사용률도 56.3%까지 증가한 것으로 나타났다.

고혈압의 경우 항고혈압제 2제 병용요법 사용률이 높은 것으로 나타났다. Korea Hypertension Fact Sheet 2018에 따르면 2제 병용요법 복용률은 42.1%, 3제 병용요법은 17.7%로 전체 환자 중 60% 이상이 2제 이상의 항고혈압제를 복용하고 있는 것으로 나타났다.

지속적으로 치료를 받고 있는 환자에서도 2제 병용요법 복용률은 43.9%, 3제 병용요법은 19.5%로 63% 이상이 2제 이상 약물을 복용하고 있는 것으로 나타났다. 특히 2제 병용요법 중 가장 높은 비율을 차지하는 전략은 칼슘채널차단제(CCB) + 안지오텐신수용체차단제(ARB)였다(53.9%).

CCB + ARB

CCB + ARB 조합은 다수의 임상근거를 통해 다른 항고혈압제 조합 대비 높은 심혈관사건 위험감소 효과를 입증했다. ACCOMPLISH 연구(NEJM 2008)에서는 CCB와 ARB, 안지오텐신전환효소억제제(ACEI)를 포함하는 레닌‧안지오텐신‧알도스테론 시스템(RAAS) 억제제 병용이 RAAS 억제제와 히드로클로로티아지드(HCTZ) 병용요법보다 심혈관사건 위험을 20% 낮춘 것으로 나타났다.

또 ASCOT-BP 연구(NEJM 2008)에서는 CCB + RAAS 억제제 전략과 베타차단제 + HCTZ 전략을 비교한 결과 CCB + RAAS 억제제 전략이 평균 수축기혈압을 2.7mmHg 더 낮췄고, 심혈관사건 위험도 16% 감소시킨 것으로 보고됐다. 

또한 국내에서 진행된 4상임상인 ALOS-401 연구(Clinical Therapeutics 2014)에서는 로사르탄 100mg에 반응하지 않는 고혈압 환자에서 암로디핀/로사르탄 복합제 전략이 로사르탄/HCTZ 복합제 전략 대비 빠르고 유의한 혈압 강하 효과를 보였다. ASCOT-BP 연구 결과를 고려하면 ALOS-401 연구의 유의한 혈압 강하 효과가 심혈관 혜택으로 이어질 수 있을 것으로 기대할 수 있다.

스타틴 그리고 순응도

그렇지만 심혈관질환의 조기예방 및 관리를 위해서는 스타틴 전략과 항고혈압제 전략의 병용이 필요하다는 점이 HOPE-3 연구를 통해 지적된 바 있다. 중등도 심혈관 위험의 환자를 대상으로 ARB 제제인 칸데사르탄과 HCTZ 병용전략은 위약군 대비 평균 수축기혈압을 유의하게 낮췄지만, 심혈관사건(심혈관 사망, 심근경색증, 뇌졸중, 심장발작, 재관류술, 심부전) 위험에는 유의한 변화를 주지 못했다.

이에 비해 로수바스타틴은 위약군 대비 심혈관사건 위험을 25% 줄였다. 게다가 뇌졸중 위험평가에서도 칸데사르탄 + HCTZ 병용군은 유의한 위험감소 효과를 보이지 못했지만(HR 0.8, P=0.14), 로수바스타틴군은 위약군 대비 통계적으로 유의한 감소경향을 보였다(HR 0.7, P=0.02). 여기에 더해 칸데사르탄 + HCTZ + 로수바스타틴 병용군에서 뇌졸중 위험도가 44% 감소했다는 결과는(HR 0.56, P=0.009) 혈압과 지질의 동시조절이 필요하다는 점을 보여준다.

문제는 순응도다. 스타틴 복용환자의 순응도는 시간에 따라 감소하는 경향을 보인다. 스타틴 복약 순응도는 빠르게 감소해 투여 3개월 이후에는 79%, 6개월 이후에는 56%로 낮아지는 것으로 나타났다. 5년 이후 80%의 순응도를 보이는 환자는 25% 수준으로 보고됐다(JAMA 2002). 또 항고혈압제와 지질강하제 병용전략의 순응도는 시간이 갈수록 감소하는 경향을 보이고, 복용약물의 개수가 순응도에 영향을 미치는 것으로 나타난 바 있다(Ann Ig. 2011).

암로디핀/로사르탄/로수바스타틴 

임상현장에서는 높은 순응도 유지와 효과적인 심혈관질환 예방·관리를 동시에 만족시켜야 하는 난제의 답을 복합제에서 찾고 있다. 순응도를 떨어뜨리는 주요 요인이 복용약물의 개수라는 점에 착안해 복용할 약물개수를 줄이자는 것이다(Arch Intern Me. 2005).

최근에는 고정용량 복합제가 병용요법보다 순응도를 50% 이상 끌어올렸다는 메타분석이 발표되기도 했다(International Journal of Cardiology 2016).

암로디핀/로사르탄/로수바스타틴 복합제(제품명 아모잘탄큐)는 이런 임상현장의 요구를 반영한 대표적인 약물로 꼽힌다. 암로디핀/로사르탄은 대표적인 CCB/ARB 조합으로 각각의 단독요법은 물론 로사르탄/HCTZ 전략보다 뛰어난 혈압강하 효과를 보고한 바 있다.

또한 고정용량복합제는 약물 순응도 개선을 위한 치료 옵션임에도 불구하고, 용량이 제한적이라 불편하다는 단점이 제기되고 있지만, 암로디핀/로사르탄/로수바스타틴 복합제인 아모잘탄큐의 경우 로수바스타틴의 모든 용량을 선택할 수 있도록 6가지의 다양한 용량을 보유하고 있다는 점도 장점으로 꼽힌다.

로수바스타틴은 JUPITER를 비롯 다수의 연구를 통해 LDL 콜레스테롤 강하, 심혈관사건 위험감소 효과를 입증한 스타틴 제제다. 여기에 더해 HOPE-3 연구에서는 중등도 심혈관 위험도의 환자에서도 유효한 심혈관 혜택을 보고했고 METEOR, ASTEROID 연구에서는 죽종감소효과도 확인됐다.

3제 복합제 혜택 

이런 세 약물의 조합인 암로디핀/로사르탄/로수바스타틴 복합제 역시 유의한 심혈관 혜택을 보였다. 복합제에 대한 주요 임상시험(Clinical Therpeutics 2017)에서는 본태성 고혈압과 고콜레스테롤혈증 동반 환자를 대상으로 했다. 대상 환자들은 앉은 상태의 이완기혈압 90mmHg 이상이었고 LDL 콜레스테롤이 250mg/dL 이하였다.

환자들은 생활습관개선과 로사르탄 1일 1회 100mg으로 4주간 런인(run-in) 기간을 거쳤고, 그 이후 앉은 상태의 이완기혈압이 80mmHg 이상, 110mmHg 미만이면서 LDL 콜레스테롤이 ATPⅢ 심혈관 위험기준에 해당하는 환자들을 로사르탄 + 로수바스타틴군, 암로디핀 + 로사르탄군, 암로디핀/로사르탄/로수바스타틴 3제 복합제군으로 무작위 분류했다. 1차 효과 종료점은 치료 8주 뒤 LDL 콜레스테롤, 앉았을 때의 이완기혈압 변화였다.

총 146명의 환자들이 등록됐고, 인구학적 특징은  유사했다. 8주치료 후 평균 LDL 콜레스테롤 변화폭은 암로디핀 + 로사르탄군 -6.48% 대비 암로디핀/로사르탄/로수바스타틴군 -48.18%로 차이를 보였다. 로사르탄 + 로수바스타틴군은 -47.68%로 3제 복합제군과 유사했다. 즉, 3제 복합제에서도 로수바스타틴의 강력한 LDL-C 조절 효과를 그대로 기대할 수 있다는 의미다.

앉은 자세의 이완기혈압은 로사르탄 + 로수바스타틴군 -1.73mmHg,  암로디핀/로사르탄/로수바스타틴군 -9.91mmHg로 유의한 차이가 나타났다. 암로디핀 + 로사르탄군은 -8.60mmHg로 나타났다.

또한 앉은 자세의 수축기 혈압은 암로디핀/로사르탄/로수바스타틴군 -16.5mmHg, 암로디핀/로사르탄군 - 13.4mmHg로 나타나 3제 복합제 투여군에서 좀 더 높은 혈압 조절의 경향성을 보였다.

이외의 효과도 연구종료시점에서 유사한 경향이 확인됐다. 총콜레스테롤은 암로디핀 + 로사르탄군은 4.73%, 암로디핀/로사르탄/로수바스타틴군에서 34.13% 감소했다. 중성지방은 각각 +3.71%, -20.29% 변화를 보였고, HDL 콜레스테롤은 0.75%, 9.40% 증가한 것으로 나타났다.

연구팀은 “암로디핀/로사르탄/로수바스타틴 3제 복합제는 혈압 및 LDL 콜레스테롤 강하에서 각각의 2제 병용요법보다 유의한 효과를 보였다”며 “고혈압과 이상지질혈증이 동반된 환자에서 우수한 치료효과 및 순응도 개선을 기대할 수 있을 것으로 생각한다”고 정리했다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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