COMMANDER HF

COMMANER HF 연구를 발표한 프랑스 루뱅대학교 Faiez Zannad 교수는 “좌심실박출량 보존 심부전 치료에서 많은 발전이 있었지만, 만성 심부전 악화에 따른 재입원 및 사망 비율은 여전히 높다. 그리고 이를 개선하기 위해 다양한 기전들이 연구되고 있다”며 연구 배경을 설명했다.

또 “심부전이 트롬빈 관련 패스웨이 활성화와 연관성이 있고, 트롬빈 관련 패스웨이 활성화는 염증, 내피 기능부전, 동맥·정맥혈전 색전증 등 예후를 악화시킨다”고 전제했다.

이 연구에서는 Xa 인자 억제제인 리바록사반이 트롬빈 생성을 직접 억제시킨다는 점에 초점을 맞췄다. 와파린은 WASH, WATCH, WARCEF 등 연구에서 동박절이 있는 좌심실박출량이 보전된 환자의 아웃컴을 개선시키지 못한 것으로 나타났다. 그렇지만 리바록사반은 ATLAS ACS 2- TIMI 51, COMPASS 연구에서 만성 심부전에 대한 혜택을 보인 바 있다. 이에 연구팀은 Xa 인자 억제제인 리바록사반이 트롬빈 생성을 억제시키고 만성 심부전 환자의 예후를 개선시킬 수 있는 지 확인하고자 했다.

연구는 이중맹검 연구로 만성 심부전 환자 5022명을 대상으로 진행했다. 환자들은 좌심실 박출량이 40% 이하였고 관상동맥질환이 있었으며 혈장 나트륨이뇨 펩타이드 수치가 높았으며 심장세동은 동반하지 않았다.

환자들은 항혈소판치료를 받고 있었고 이후 무작위로 1일 1회 리바록사반 2.5mg군과 위약군으로 분류됐다. 1차 효과 종료점은 모든 원인 사망, 심근경색증, 뇌졸중이었고, 안전성은 치명적 출혈 또는 장기적인 장애를 유발할 수 있는 병변의 출혈을 평가했다.

평균 21.1개월 추적관찰한 결과 1차 종료점 발생률은 리바록사반군(2507명)에서 25.0%, 위약군(2515명)에서 26.2%로 거의 차이가 없었다(HR 0.94, 95% CI 0.84-1.05, P=0.27). 세부 분석에서도 모든 원인 사망률은 각각 21.8%, 22.1%로 차이가 없었다(HR 0.98, 95% CI 0.87-1.10). 심혈관 사망 또는 심부전 악화로 인한 입원율은 큰 차이가 없었다(HR 1.01, 0.92-1.10).

단 심근경색증은 라바록사반군 3.9%, 위약군 4.7%로 리바록사반군에서 위험도가 낮았고(HR 0.83, 95% CI 0.63-1.08), 뇌졸중도 리바록사반군에서 위험도가 낮은 경향을 보였다(HR 0.66, 95% CI 0.47-0.95).

주요 안전성 사건은 리바록사반군에서 18건, 위약군에서 23건으로 리바록사반군에서 위험이 20% 낮았다(HR 0.80, 0.43-1.49, P=0.48).

결과적으로 심방세동이 없는 좌심실박출량 감소 심부전 환자에서 리바록사반은 사망, 심근경색증, 뇌졸중 발생률을 낮춰주지 못했다.

MARINER

MARINER 연구는 정맥혈전색전증 위험이 높은 환자들을 대상으로 리바록사반을 평가했다. 단 다른 질환으로 퇴원 후 정맥혈전색전증 위험이 높은 이들을 연구에 포함시켰다.

연구에서는 퇴원 후 환자에서 예방적 항혈전치료의 혜택을 확인하고자 했다. 연구를 발표한 미국 로프스트라/노스웰대학 Alex C. Spyropoulos 교수는 “미국과 유럽에서 정맥혈전색전증 위험이 높안 입원환자가 매년 2000만명에 달한다. 하지만 예방적인 항혈전치료의 연장에 대해서는 여전히 논란이 있다”고 부연했다. 

무작위 대조군 임상시험으로 베이스라인에서 IMPROVE(International Medical Prevention Registry on Venous Thromboembolism) 척도로 평가한 결과 4점 이상 또는 IMPROVE 2~3점이면서 혈장 D-dimer 수치가 정상보다 2배 이상인 정맥혈전색전증 고위험군을 대상으로 했다. 대상 환자들은 3~10일 입원을 경험했고, 평균 연령은 69세, 75세 이상 비율은 35%, 평균 체중은 80세 였다.

이들은 무작위로 리바록사반 1일 1회 10mg군과 위약군으로 분류돼 45일 간 치료받았다. 1차 효과 종료점은 정맥혈전색전증으로 인한 증상성 정맥혈전색전증 또는 사망이었다. 안전성은 주요 출혈이었다.

최종 Intention-to Treat 분석에 1만 2019명이 배정됐다. 45일 시점까지의 1차 종료점 발생률은 리바록사반군(6007명)에서 0.83%, 위약군(6012명)에서는 1.10%로 차이를 보였지만(HR 0.76, 95% CI 0.52-1.09) 통계적인 유의성은 없었다(P=0.14). 세부적으로 증상성 하지 심부정맥혈전증, 증상성 비치명적 폐색전증, 정맥혈전색전증 관련 사망 등도 유사한 경향을 보였다.

2차적으로 증상성 비치명적 정맥혈전색전증 발생률을 평가했을 때 리바록사반군에서는 0.18%, 위약군에서는 0.42%로 리바록사반군에서 낮았지만(HR 0.44, 95% CI 0.22-0.89), 정맥혈전색전증 사망은 양군에서 거의 차이가 없었다(HR 0.93, 95% CI 0.62-1.42, P=0.751).

주요 출혈 발생률은 각각 0.28%, 0.15%로 리바록사반군에서 88% 높았다(HR 1.88, CI 0.84-4.23). 특히 비주요 출혈은 리바록사반군 1.42%, 위약군 0.85%로 리바록사반군에서 유의하게 높았다(HR 1.66, 1.17-2.35, P=0.004).

연구팀은 “퇴원 45일 후 리바록사반 퇴원은 증상성 정맥혈전색증, 사망 위험을 유의하게 감소시키지 못했다. 단 주요 출혈 발생률은 리바록사반군에서 낮았다”며 리바록사반군에서 혜택이 없었다고 정리하면서도 “2차 종료점은 증상성 정맥혈전색전증, 모든 원인 사망에서는 위험 감소 경향을 보였다”며 긍정적인 면도 피력했다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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