항응고제 + 항혈소판제

심방세동 또는 인공판막치환술로 인해 경구 항응고제 치료를 받고 있는 환자가 관상동맥사건 때문에 PCI 시술을 받아야 하는 경우, 임상의들은 난제에 직면하게 된다. 이 경우 심방세동 환자의 뇌졸중 예방을 위해 경구 항응고제를 투여해야 하고, 여기에 관상동맥질환 2차예방을 목적으로 이중항혈소판요법(DAPT, 아스피린 + P2Y12 억제제)까지 합쳐 총 3제 이상의 항혈전치료를 적용해야 한다.

심방세동 환자의 경우, 30% 정도가 허혈성 심장질환을 동반하는 것으로 알려져 있다. 일반적으로 가이드라인에서는 심방세동 환자가 PCI 시술을 받게 되면 아스피린 + 클로피도그렐의 이중항혈소판요법을 1년 정도 권고하고 있다. 가이드라인은 또한 경구 항응고제요법을 시행 중인 환자에게 PCI 시술이 겹칠 경우 경구 항응고제 + 이중항혈소판요법의 3제 항혈전치료를 권장해 왔다.

혈전사건과 뇌졸중을 막기 위한 고육지책인데, 이 경우 항혈전제를 3개 이상 쓰는 만큼 출혈위험이 증가한다는 것이 아킬레스건이다. 때문에 학계에서는 3제 항혈전치료의 출혈위험을 줄인 상태에서 심혈관사건 예방효과를 담보할 수 있는 전략을 고민해 왔다.

NOAC + P2Y12 억제제

이번에 새롭게 발표된 항혈전치료 성명은 심장학계의 고민에 일부 해답을 던져주고 있다. 특히 이번 성명에서는 이전과 차별화되는 몇 가지 특징을 찾아볼 수 있다. 첫째 PCI 시술을 받는 심방세동 환자에게 3제가 아닌 2제 항혈전치료를 권고했다는 것이다. 북미 심장학계는 이들 환자그룹에서 경구 항응고제와 항혈소판제 각각의 단독요법을 병용해 치료하도록 권장했다.

두번째 특징은 2제 항혈전치료에서 선택할 수 있는 항혈소판제 단독요법으로 P2Y12 억제제를 내세웠다는 것이다. 일반적으로 이중항혈소판요법과 항혈소판제 단독요법에 아스피린이 1차적으로 선택되는데, 이번 성명에서는 출혈위험을 고려해서인지 P2Y12 억제제를 2제 항혈전치료의 한 축으로 권고했다.

마지막으로 경구 항응고제의 선택에 있어서는 와파린과 같은 비타민 K 길항제 대신 NOAC을 앞세운 것도 특징이다. 성명은 "경구 항응고제의 선택은 비타민 K 길항제 보다는 NOAC이 선호된다"고 밝혔다.

WOEST & 클로피도그렐

이 처럼 새 성명에서 기존과 차별화되는 NOAC과 P2Y12 억제제의 2제 항혈전치료가 권고된 것은 최근까지 발표된 일련의 임상연구 결과에 근거한다. 관상동맥질환 동반 심방세동 환자에서 항혈전치료의 난제를 어떻게 풀어갈 것이냐를 고민했던 첫 사례는 WOEST 연구였다(Lancet 2013). 이 연구에서는 3제 항혈전치료(이중항혈소판요법 + 경구 항응고제) 중 우선 이중항혈소판요법 쪽에서 약제를 하나 줄여 항혈소판제 단독요법으로 가는 길을 택했다.

네덜란드 트위스테덴대학병원의 Willem JM Dewilde 교수팀은 3제요법이 필요한 환자에서 이중항혈소판요법이 아닌 P2Y12 억제제 클로피도그렐 단독요법만 적용할 경우 출혈 관련 안전성과 유효성을 검증코자 했다. 아스피린을 빼고 경구 항응고제와 클로피도그렐의 2제요법만 적용했을 때 출혈위험을 줄이고 효과는 그대로 가져갈 수 있는지를 본 것이다.

출혈위험↓ 성공적

환자들은 경구 항응고제 + 이중항혈소판요법(3제요법) 또는 경구 항응고제 + 클로피도그렐 단독(2제요법) 그룹으로 무작위 배정돼 치료를 받았다. 1년간의 관찰결과, 2제요법군의 출혈빈도는 19.4%로 3제요법군의 44.4%와 비교해 상대위험도가 64%나 낮은 것으로 나타났다(P＜0.0001). 다중 출혈사건 역시 2.2% 대 12.0%로 클로피도그렐 단독치료군의 위험도가 유의하게 낮았다.

WOEST 연구는 출혈위험을 1차 종료점으로, 심혈관사건 복합빈도를 2차 종료점으로 평가했기 때문에 안전성에 대한 결론만을 내놓고 있다. 하지만 2차 종료점에서도 클로피도그렐 단독군(경구 항응고제 + 클로피도그렐)의 효과가 아스피린 + 클로피도그렐군에 비해 뒤지지 않는 것으로 나타났고 사망률은 오히려 클로피도그렐군이 낮았다.

심혈관사건↓

사망률·심근경색증·뇌졸중·표적병변재시술·스텐트혈전증의 복합빈도는 2제요법군 31명(11.1%) 대 3제요법군 50명(17.6%)으로 클로피도그렐군의 위험도가 40% 유의하게 낮았다(hazard ratio 0.60, P=0.025). 아스피린 + 클로피도그렐 대비 클로피도그렐군의 심근경색증(P=0.382), 뇌졸중(P=0.128), 표적병변재시술(P=0.876), 스텐트혈전증(P=0.165)은 유의한 차이를 보이지 않았다. 하지만 사망률은 7명(2.5%) 대 18명(6.3%)으로 2제요법군의 상대위험도가 61%까지 크게 개선됐다(P=0.027).

PIONEER-AF PCI 

WOEST 연구는 3제 항혈전치료의 출혈 관련 안전성 제고를 위해 항혈소판요법 쪽에서 해법을 찾은 경우다. 한편 3제요법에 사용되는 경구 항응고제 쪽에 변화를 주는 시도도 있었다. 경구 항응고제를 비타민 K 길항제에서 NOAC으로 대체해 안전성과 유효성을 평가한 것.

가장 앞서 결과물을 도출해 낸 사례는 NOAC 제제 중 리바록사반을 검증한 PIONEER-AF PCI 연구다(NEJM 2016). 관상동맥질환으로 인해 PCI를 받는 심방세동 환자에서 항혈전치료 조합을 어떻게 가져가야 출혈위험을 낮춘 상태에서 유효성을 확보할 수 있는지를 검증한 결과다.

△리바록사반(15mg 1일 1회) + P2Y12 억제제(리바록사반 2제요법) △리바록사반(2.5mg 1일 2회) + 아스피린 + P2Y12 억제제(리바록사반 3제요법) △와파린 + 아스피린 + P2Y12 억제제(와파린 3제요법) 그룹으로 나눠 치료·관찰한 결과, 출혈위험은 △16.8% △18.0% △26.7% 순으로 리바록사반 병용치료군의 상대위험도가 와파린 병용치료군에 비해 낮았다.

와파린 병용치료군 대비 리바록사반 + P2Y12 억제제 2제요법군의 출혈 상대위험도는 41% 유의하게 낮았다(P=0.001). 리바록사반 + 아스피린 + P2Y12 억제제 3제요법군의 와파린군 대비 위험도는 37% 감소했다(P＜0.001).

유효성 측면에서 심혈관 원인 사망·심근경색증·뇌졸중의 복합빈도는 △6.5% △5.6 △6.0%로 유의한 차이가 없었다. 이상의 결과를 통해 심방세동·관상동맥질환 동반환자에서 NOAC + 항혈소판제 병용요법, 특히 2제병용을 선택할 경우 와파린 병용에 비해 출혈위험을 줄인 상태에서 심혈관사건 예방효과를 그대로 가져갈 수 있다는 것을 알 수 있었다.

RE-DUAL PCI

RE-DUAL PCI 연구에서도 같은 양상이 관찰됐다. PCI 시술을 받은 심방세동 환자에서 다비가트란 + P2Y12 억제제를 사용한 2제병용군의 출혈위험이 와파린을 사용한 3제병용군과 비교해 유의하게 낮았다. 2제병용은 3제병용과 비교해 혈전색전사건 위험감소 측면에서 열등하지 않았다.

ATLAS ACS 2-TIMI 51

한편 리바록사반은 ATLAS ACS 2-TIMI 51 연구를 통해, 급성관상동맥증후군(ACS) 환자에서 표준 항혈소판치료와 병용되는 항응고제로서의 가능성을 검증받았다(NEJM 2012). ACS 환자에게 리바록사반 1일 2회 2.5mg 또는 5mg 요법과 표준 항혈소판요법(아스피린 단독 또는 아스피린 + 클로피도그렐 또는 티클로피딘 병용)을 병행한 결과다.

기존 항혈소판요법을 받고 있는 ACS 환자들에게 리바록사반 또는 위약이 추가된 것이다. 최종적으로 표준 항혈소판제 단독요법에 비해 리바록사반 병용요법군에서 심혈관 원인 사망·심근경색증·뇌졸중 복합빈도가 16% 유의하게 감소했다(hazard ratio 0.84, P=0.008).

2.5mg군(9.1% vs 10.7%, P=0.02)과 5mg군(8.8% vs 10.7%, P=0.03) 모두 위약군 대비 통계적으로 의미 있는 개선을 보였다. 위약군 대비 출혈위험은 리바록사반군에서 유의한 증가가 있었으나, 치명적 출혈위험은 차이가 없었다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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