신장기능과 NOAC

NOAC이 심방세동 환자의 뇌졸중 예방에 효과적이라는 점에는 이견이 없지만, 세부적인 적용에는 주의를 요한다. 신장기능에 따른 적용이 대표적이다. 특히 만성 신장질환과 뇌졸중 및 출혈의 연관성이 장기적으로 보고돼 왔다는 점에서 신장기능에 따른 NOAC 전략의 선택에 주의가 요구된다.

이제까지 진행된 항응고전략 평가연구에서 중등도~중증 만성 신장질환(사구체여과율 ≥ 15mL/min)에서는 안전하게 사용할 수 있는 것으로 나타났다. 와파린의 경우 3기 만성 신장질환 환자를 대상으로 한 SPAF 연구에서 환자 아웃컴의 개선이 보고됐고, 대규모 스웨덴 코호트에서도 출혈 위험은 약간 증가했지만 뇌졸중 위험은 평균 24% 감소한 것으로 보고됐다.

NOAC 역시 메타분석에서 혜택을 확인했다. 경증~중등증 만성 신장질환을 동반한 환자에서 와파린 대비 뇌졸중, 전신색전증, 주요출혈이 감소한 것으로 나타났다. 하지만 NOAC의 경우 대다수 신장으로 대사되기 때문에 중증 신장질환에서는 주의가 필요하다. 이를 반영해 관련 가이드라인에서는 항응고요법 시행에 따른 신장기능 평가와 일부 NOAC의 경우 신장기능에 따른 용량조절이 필요하다는 점을 강조하고 있다.

아픽사반과 신장기능

‘2018 대한부정맥학회 비판막성 심방세동 환자 뇌졸중 예방지침’에 따르면, 신장기능이 저하된 환자에서는 약물의 신장대사가 가장 적은 아픽사반이 안전할 것으로 예측된다. NOAC의 신장 배설률을 보면 다비가트란 80%, 리바록사반 35%, 에독사반 50~60%에 달한다. 하지만 아픽사반은 이 보다 낮은 20%로 대부분 간에서 배설된다.

이 같은 차별화된 특징으로 아픽사반은 신장기능이 악화된 심방세동 환자를 대상으로 진행한 주요 연구를 통해 다른 NOAC 제제와 차별화된 행보를 걷고 있다. 아픽사반의 랜드마크 연구인 ARISTOTLE 하위분석에 의하면, 신장기능이 점차 악화된 환자에서 아픽사반이 와파린보다 뇌졸중 예방에 효과적이고 안전했다(JAMA Cardiol. 2016).

말기 신장질환

미국심장학회(ACC)·심장협회(AHA)·부정맥학회(HRS)는 ‘2015년 심방세동 관리 가이드라인’을 통해 투석 중인 환자의 항응고요법으로 와파린을 투약할 수 있다고 권고했다(IIa, B). 아픽사반은 앞선 연구들을 통해 신장질환 동반 심방세동 환자의 뇌졸중 예방에 있어 와파린을 대체할 수 있는 대안으로 떠오르고 있다.

아픽사반은 투석 중인 심방세동 환자에게 투약할 수 있는 약물로 탄탄대로를 걷는 중이다. 말기 신장질환으로 투석을 받는 심방세동 환자를 대상으로 후향적 코호트 연구를 시행한 결과, 아픽사반 복용량에 관계 없이 와파린 대비 주요출혈 위험은 낮고 뇌졸중 예방효과는 유사하다는 결론이 내려진 것이다. 연구결과는 Circulation 2018에 게재됐다.

연구를 진행한 미국 메이오클리닉 Konstantinos C. Siontis 교수는 “투석 중인 심방세동 환자는 와파린보단 아픽사반을 복용했을 때 주요출혈 위험이 낮았다”며 “이들 환자그룹에게 아픽사반을 투약할 수 있다”고 강조했다. 연구에는 2010년 10월부터 2015년 12월까지 미국신장환자등록시스템(United States Renal Data System)에 포함된 메디케어 수혜자 2만 5500여명이 포함됐다. 아픽사반 복용군(아픽사반군)은 약 2300명, 와파린 복용군(와파린군)은 2만 3200여명이었다.

연구팀은 예후점수(prognostic score)를 기반으로 아픽사반군과 와파린군을 1:3 비율로 매칭해 사망 또는 전신색전증, 주요출혈, 위장관출혈, 두개강내출혈 등의 위험을 비교했다. 최종결과, 주요출혈 위험은 아픽사반군이 와파린군보다 28% 낮아 안전성 평가에서 우수한 점수를 받았다(HR 0.72, P＜0.001).

두개강내출혈 또는 사망 위험은 와파린군보다 아픽사반군에서 각각 21%와 15% 낮았지만, 통계적으로 의미 있는 차이는 없었다(두개강내출혈 HR 0.79, P=0.32 / 사망 HR 0.85, P=0.06). 뇌졸중·전신색전증 위험 역시 아픽사반군이 와파린군 대비 12% 낮았으나 통계적으로 유의한 차이가 관찰되지 않았다(HR 0.88, P=0.29).

“관찰연구 한계…RCT 필요”

이어진 민감도 분석에서는 아픽사반 표준용량(5mg 1일 2회)이 투석 중인 심방세동 환자에게 최적의 치료전략으로 떠올랐다. 아픽사반 표준용량군(1034명)과 저용량군(2.5mg 1일 2회, 1317명)을 비교한 결과, 표준용량군의 뇌졸중·전신색전증 또는 사망 위험이 저용량군보다 각각 39%(HR 0.61, P=0.04)와 36%(HR 0.64, P=0.01) 낮았던 것. 주요출혈 위험은 표준용량군과 저용량군 간에 유의한 차이가 없었다(P=0.93).

관찰연구의 한계를 극복하기 위해 현재 학계에서는 신장기능이 악화된 심방세동 환자를 대상으로 아픽사반과 와파린의 효과 및 안전성을 비교한 임상연구가 진행 중이다. RENAL-AF로 명명된 4상임상에는 중증 신장질환을 동반한 심방세동 환자 약 760명이 포함됐다. 이들을 아픽사반(표준용량 또는 저용량) 또는 와파린 복용군으로 무작위 분류해 15개월까지 주요 및 비주요출혈 위험을 비교할 예정으로, 연구는 2019년 5월 종료된다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

<저작권자 © THE MOST, 무단 전재 및 재배포 금지>