플라스미노겐

King 교수는 플라스미노겐의 역할에 높은 비중을 뒀다. 그는 “플라스미노겐은 뇌뿐만 아니라 신체 다른 기관의 멤브레인 기능을 조절하는 역할도 하는데 특히 시냅스 기능에 중요한 역할을 한다. 그리고 시냅스 기능의 변화는 알츠하이머병의 주요 특징 중 하나다”고 설명했다.

인체 고령화에 따라 플라스미노겐의 순환정도는 감소하게 되고 이는 퍼록시좀(peroxisome) 기능의 감소로 이어진다. 퍼록시좀은 멤브레인을 형성하는 장쇄 지방산(long-chain fatty acid) 분해에 중요한 역할을 한다. 즉 플라스미노겐 순환감소는 멤브레인의 장쇄 지방산 분해능을 떨어드리게 되는 것이다.

알츠하이머병·경도 인지장애 환자 포함

이 연구에서는 알츠하이머병신경영상협회(Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative)에 등록된 경증 알츠하이머병, 경도 인지기능장애, 정상 인지기능장애 환자 1545명의 혈액 샘플을 수집했다. 또 펜실베니아 알츠하이머병 센터에서도 112명의 샘플을 수집했다.

연구에서는 4개의 에타노아민 플라스미노겐(ethanolamine plasmalogen)과 4개의 포스파티딜에탄올아민(phosphatidylethanolamine)을 측정했고 에타노아민 플라스미노겐 리모델링(PL_PX), 포스파티딜에탄올아민 리모델링(PE-PX), 에타노아민 플라스미노겐/포스파타이드 비율(PL/PE), 종합 인덱스(PBV) 4개 모델로 분석했다.

인지기능 연관성

낮은 플라스미노겐 지수는 알츠하이머병 및 경도인지장애 증가와 연관성이 있었다. PL-PX, PBV 감소는 ADAS-Cog13 감소와 유의한 연관성을 보였다. 역으로 회귀분석을 시행했을 때 정상 인지기능을 보이는 환자 대비 알츠하이머병 환자에서 PL-PX, PBV가 통계적으로 유의하게 낮았다. 플라스미노겐 수치는 알츠하이머병 환자에서 가장 낮았고 그 다음에 경도 인지장애, 건강한 환자 순으로 연관성을 보였다.

추가적으로 낮은 플라스미노겐 지수는 총타우단백질의 뇌척수액 수치, 타우와도 연관성이 있었다. 이에 관련해 연구팀은 “플라스미노겐 소실은 증상이 발생할 때 나타난다. 환자에서 인지기능장애가 발생할 때까지 아밀로이드는 수년간 뇌내에 축적된다. 하지만 타우의 변화는 인지기능 장애가 시작되면 나타난다. 플라스미노겐 수치가 감소하면 인지기능 증상이 뒤따르고 뒤이어 타우 수치가 증가한다”고 설명했다.

이와 함께 알츠하이머병 환자에서는 낮은 플라스미노겐 수치가 파킨슨병 등 다른 신경퇴행성 질환과도 연관성을 보였다.

단 알츠하이머병과 연관성이 있는 APOE4 유전자는 낮은 플라스미노겐 수치와 연관성이 없었다.

위-간-뇌 축 이론

King 교수팀의 플라스미노겐 관련 연구는 위-간-뇌 축(Gut-Liver-Brain Axis) 이론을 뒷받침해주고 있다. 같은 맥락에서 AAIC 2018에서는 답즙산과 알츠하이머병 간 연관성을 평가한 연구도 발표됐다.

담즙산은 인체 콜레스테롤 대사의 최종 산물이고 위 미생물의 공동 대사물이다. 미국 인디아나대학병원 노광식 교수는 “위 미생물이 알츠하이머병의 병인학적 특징인 신경-염증, 아밀로이드 β 축적 등에 영향을 미친다는 근거는 축적되고 있지만, 담즙산의 말초적인 변화들이 알츠하이머병의 중추적인 변화에 어떻게 영향을 미치는지는 명확하지 않았다”며 연구의 배경을 밝혔다.

이번 연구에서는 담즙산과 알츠하이머병 병인학의 바이오마커 간 연관성을 평가했다. 알츠하이머병 바이오마커에는 신경영상의학적 검사(PET, MRI)와 뇌척수액 검사도 포함됐다.

이번 연구는 알츠하이머병 신경영상 그룹(Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative)의 환자 1562명을 대상으로 진행했다. 연구팀은 환자들의 담즙산 프로파일과 알츠하이머병에 대한 바이오마커(NIA-Alzheimer’s Association Research Framework) 간 연관성을 평가했다. 여기에는 뇌척수액 바이오마커(Aβ, t-타우, p-타우), 구조적 위축(MRI), 뇌혈당대사(FDG-PET)가 포함됐다.

분석결과 담즙산 프로파일은 뇌척수액 바이오마커, 뇌의 분자·구조적 변화와 유의한 연관성을 보였다. 담즙산 프로파일의 변화는 뇌척수액 Aβ1-42 수치, 혈당대사 감소와 연관성을 보였다. 추가적으로 담즙산 변화는 뇌척수액 p-타우 수치 증가, 혈당대사 감소, 더 큰 폭의 구조적 위축과도 연관성을 보였다.

연구팀은 “이 연구는 혈청 기반 담즙산 대사가 알츠하이머병 바이오마커와 연관성을 보인다는 최초의 연구로 알츠하이머병 분야에서 담즙산 신호 기전에 대한 역할을 뒷받침해주고 있다”고 정리했다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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