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양극성장애 분류별 치료 우선순위 제시- CANMAT 2018 Guideline, 효과와 함께 안전성, 지속성 등 전반적인 순응도 고려
  • 임세형 기자
  • 승인 2018.11.01 18:34
  • 호수 68
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캐나다기분장애·불안치료네트워크(CANMAT)와 국제양극성장애학회(ISBD)가 공동으로 양극성장애 관리 가이드라인을 발표했다. 이번 가이드라인은 2005년 이후 발표된 진단, 약물·정신건강학적 치료전략에 대한 새로운 연구결과들을 반영한 전체 업데이트다. 특히 양극성장애 분류별로 다층적인 치료전략을 제시했다는 점이 특징이다. 1·2·3차 치료전략으로 구분한 것과 함께 1·2차 치료전략 내에서도 적용해야할 약물에 순서를 제시했다. 이 순서는 임상 치료경험과 함께 약물의 안전성, 내약성, 치료-응급 스위치 위험 등에 대한 컨센서스를 기반으로 결정했다. 가이드라인에서는 “치료전략의 위계구조가 차후 근거중심 치료전략의 기반이 될 수 있을 것”이라고 밝혔다.

양극성장애 부담률

가이드라인에서는 치료전략 제시에 앞서 양극성장애의 특징을 정리했다. 양극성장애는 주요한 정신건강질환으로 세계적으로 사망률에 유의한 영향을 미치고, 청소년기 후기·초기 성인시기에 호발한다고 정리했다.

양극성장애 환자들은 다양한 범위의 증상들을 경험하게 되는데 가이드라인에서는 우울증에 높은 비중을 뒀다. 우울증은 양극성장애 환자들의 일생 중 절반에 해당하는 기간동안 영향을 미치고, 이로 인해 환자 중 약 30%는 사회적으로 직업적 역할을 유지할 수 없게 된다. 또 시간이 갈수록 기능손실폭은 더 커지고, 삶의 질도 증상성·비증상성 환자 모두에서 감소되는 경향을 보인다. 주요 관련 증상 중 신체적 기능, 수면, 기분장애, 인지, 사회적, 재정적, 자존감, 독립성, 업무, 교육 등 특정 기능장애가 중증으로 나타날 수 있다. 이에 관련된 재정적 부담도 크다. 미국에서 발표된 자료에서는 환자 한 명 당 연간 소요되는 비용이 1904달러에서 3만 3090달러 범위로 집계된 바 있다.

통합적 진단 주문

양극성장애 진단 범주는 정신질환 진단 및 통계편람(DSM)-Ⅴ에 따르고 있다. 양극성장애는 조증 삽화와 경조증·우울 증상 발현 정도에 따라 1형과 2형으로 구분된다. 조증 삽화를 주요 역가 기준으로 하는 양극성 1형 장애는 높은 자존감, 감소된 수면 필요시간, 압박받는 화술, 공격적인 사고, 주의산만, 위험한 행동 등이 주요 특징으로 나타난다. 경조증·우울증상이 특징으로 나타나는 경우도 있다. 이 경우 증상이 우울증 및 경조증·조증 진단 범주에는 미치지 않지만 기능적 장애, 입원, 정신병증 위험을 높일 수 있어 양극성장애 진단 시 함께 고려돼야 한다.

DSM-Ⅴ에서는 불안장애, 혼합형 특징, 우울한 경향, 비정형적 특징, 정신병적 특징 등은 질환진행과 연관성이 있다고 언급하며 적절한 관리를 주문했다.

감별진단에도 무게를 뒀다. 가장 빈번하게 잘못 진단되는 질환은 우울증이다. 가이드라인에서는 우울증 치료를 받고 있는 대부분의 환자들은 임상현장에서 경조증이나 조증 삽화 발생에 대한 평가가 간과된다는 점을 지적했다. 또 임상전문가들도 병리학적으로 해석하지 않는 경우가 많다.

이에 이른 연령대에 증상이 발생했을 경우, 우울 삽화 재발률이 높을 경우 양극성장애 가족력이 있을 경우, 우울증과 함께 정신병적 특징. 정신운동학적 불안, 비정형적 우울증 증상(과수면, 과다식욕, 무력감 등), 자살시도 병력, 항우울제 유발성 조증 증상이 있을 경우 양극성장애에 대한 심도 깊은 조사가 필요하다고 강조했다.

DSM-Ⅴ에서도 경조증 증상을 동반한 우울증의 가능성을 제시하고 있어 혼합된 증상 경향에 대해서는 밀접한 진단평가가 필요하다. 우울증과 함께 조현병, 물질남용장애, 주의력결핍과잉행동장애(ADHD) 등에 대한 감별도 당부했다.

약물요법

양극성장애 관리의 핵심은 약물요법이다. 가이드라인에서는 양극성장애에서 나타나는 조증과 우울증의 급성관리, 유지요법에 따라 각기 다른 치료전략을 제시하고 있다.

급성 조증 

급성 조증 관리에서 1차적으로 선택할 수 있는 약물은 리튬, 퀘티아핀, 디발프로엑스, 아세나핀, 아리피프라졸, 팔리페리돈, 리스페리돈, 카리프라진이다. 1차 치료전략은 단독과 병용요법이 별도로 권고됐는데 가이드라인에서는 “병용요법 전 반드시 단독요법을 적용해야 하는 것은 아니다”며 환자 상황에 따라 병용요법을 우선 투여할 수 있다는 가능성을 제시했다. 또 항우울제를 복용하고 있는 환자의 경우 항우울제 투여를 중단하고 양극성장애 여부를 확인하도록 했다.

1차 단독요법을 적용할 경우 약 50%의 환자에서 3~4주 내에 조증증상 개선이 나타난다. 1차 병용요법은 비정형 항정신병약물과 리튬 또는 디발프로엑스 병용요법이 적용되는데 병용요법은 리튬 또는 디발프로엑스 단독요법 대비 효과가 큰 것으로 보고됐다.

1차 치료전략에 효과가 없거나, 내약성이 없을 경우 다른 1차 치료전략으로 전환하거나 추가한다. 1차 치료전략에 효과가 없을 경우 2차 치료전략을 추가하거나 전환한다.

한편 팔리페리돈과 지프라시돈은 추가적인 효과가 없어 병용요법으로는 권고되지 않았다. 또 알로푸리뇰, 에스카르바제핀/리카르바제핀, 라모트리진, 오메가-3 지방산, 토피라메이트, 발녹타미드, 조니사미드는 양극성장애 급성 조증 치료전략으로 권고되지 않았다.

급성 우울증

가이드라인에서는 2주 이상 지속되는 우울한 기분, 쾌감 상실이 △수면 △식욕 △체중 △에너지 △정신운동 활동 △집중 △유죄감 △자실의도와 관련된 증상 중 4가지 이상과 동반될 경우 양극성장애의 급성 우울증으로 정의했다. 대부분의 양극성장애 환자들은 우울감에 취약하고, 치료 중 우울증이 발현되는 경우도 있는데다가 기능장애로 이어지기 때문에 공격적인 치료를 주문했다.

양극성 1형 우울증 1차 치료전략은 퀘티아핀, 루라시돈 + 리튬 또는 리발프로엑스, 리튬, 라모트리진, 루라시돈, 라모트리진 보조요법 전략이다. 1차 치료전략은 기분삽화·우울증·조증 예방 등 유지요법에 대한 근거도 가지고 있고, 퀘티아핀, 리튬의 경우 급성 조증에 대한 근거도 가지고 있다. 치료단계는 조증과 동일하게 환자의 상태와 1차 치료전략의 효과에 따라 전환한다.

2차 치료전략으로는 디발프로엑스, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI) 또는 부프로피온 보조요법, 전기자극치료, 카리프라진, 올란자핀-플루옥세틴을 고려할 수 있다. 단 항우울제 단독요법, 아리피프라졸, 라모트리진 + 엽산, 미페프리스톨은 권고되지 않았다.

양극성장애 우울증에서 리튬과 라모트리진

가이드라인에서는 리튬과 라모트리진을 양극성장애 우울증의 1차 치료전략으로 권고했는데 약물 관련 연구에서 상반된 결과가 나왔다는 점에 대한 부연설명을 첨부했다.

- 리튬

리튬은 대규모 이중맹검 위약대조군 연구에서는 위약보다 뛰어난 효과를 보이지 못했다. 하지만 이번 가이드라인에서는 양극성장애 우울증에 대한 1차 차료전략으로 권고하고 있는데 가이드라인에서는 용량을 이유로 들었다.

연구에서 적용된 리튬 용량은 0.61mEq/L로 다른 연구에서 나타난 효과를 확인하기에는 부족한 용량이라는 것이다. 리튬 용량을 0.8mEq/L 이상 적용했을 때는 리튬 + 파록세틴과 유사한 효과를 보였다. 이와 함께 소규모 교차연구에서는 급성 양극성 우울증에 위약보다 리튬이 높은 반응률을 보였고, 기분안정제 + 항우울제와  비교했을 때는 유사한 효과를 보였다. 또 기분장애 삽화 예방에서도 효과를 보였다.

- 라모트리진

라모트리진 단독요법은 급성 양극성 우울증 환자를 대상으로 한 4개의 이중맹검 위약군 대조연구에서 우위성을 보이지 못했다. 하지만 양극성 2형 장애 환자를 대상으로 한 메타분석에서는 우위성을 보였다. 또 다른 연구에서는 MADRS 척도로 평가한 결과 위약 대비 효과를 보였고, 급성 양극성 우울증에서도 유의한 효과를 보였다. 양극성 우울증 연구에서는 라모트리진 + 위약이 리튬 + 위약보다 높은 효과를 보이기도 했다.

양극성장애 유지요법

모든 양극성장애 환자들은 삽화 예방, 잔여 증상 감소, 기능 및 삶의 질 회복을 위해 유지요법을 받아야 한다. 양극성장애는 신경진행적 질환으로 뇌의 회색 및 백질량을 줄이고 인지장애를 악화시키고, 재발 빈도 및 중증도도 높이기 때문이다. 이에 가이드라인에서는 최초 삽화 발생 후 통합적인 관리의 필요성을 강조했다.

유지치료 시작 또는 전환요법으로는 리튬, 퀘티아핀, 디발프로엑스, 라모트리진, 아세나핀, 아리피프라졸 단독요법 또는 병용요법을 적용한다. 페르페나진, 삼환계 항우울제는 권고되지 않는다.


디발프로엑스 1차 유지치료 전략으로 효과적

유지요법 부분에서는 디발프로엑스의 근거들을 분석한 내용을 별도로 기술했다. 대규모 이중쟁검 위약군 대조 임상시험에서 디발프로엑스 단독요법은 기분삽화 재발 예방에서 위약 대비 효과를 보이지 못했다. 하지만 다른 연구들에서 혜택을 보인 리튬도 이 연구에서 위약 대비 효과가 없는 것으로 나타났다. 이를 고려할 때 임상시험 자체는 실패했지만, 부정적인 결과로 치부할수만은 없다는 입장이다.

대부분 유지요법을 평가한 연구들에서는 급성기에 반응을 보인 약물들이 효과를 보인 것으로 나타났고 임상현장에서도 급성기에 효과를 보인 약물들을 지속적으로 사용하고 있다. 디발프로엑스도 임상시험에서 급성기에 혜택을 보인 환자들을 지속치료군과 위약군으로 분류해 비교한 결과 위약 대비 디발프로엑스 지속치료군에서 재발 예방효과가 보고됐다.

이와 함께 2차효과 평가에서 다른 기분삽화나 우울삽화로 인한 중단율도 위약군보다 낮았고, 기분삽화 발생까지의 시간을 평가한 결과에서는 리튬보다 뛰어난 것으로 나타났다. 여기에 더해 메타분석, 코호트 분석에서는 기분삽화 재발예방에 효과적인 것으로 나타났고, 퀘티아핀, 올란자핀과 유사한 유지치료 효과를 보였다.

양극성 2형 치료전략

양극성 2형 장애는 1회 이상 경조증 삽화가 있거나 1회 이상 우울증이 발생했지만, 조증 삽화가 없을 때로 정의했다. DSM-Ⅴ에서는 양극성 2형 장애에서 경조증·조증 양상은 환자 개별적으로 다르게 나타나지만 4일 이상 연속으로 나타난다고 설명했다. 단 장애 또는 입원이 필요할 수준의 중증은 아니고 정신병증은 동반하지 않는다. 양극성 2형은 초기에 양극성 1형으로 전환될 위험이 높지만 일반적으로 안정적으로 나타난다는 점도 특징이다. 양극성 2형 장애에 대한 연구는 양극성 1형 장애보다 훨씬 적다. 이에 양극성 2형 장애에서도 치료전략들이 제시돼 있지만 근거들이 많은 편은 아니다.

- 경조증 

경조증의 경우 조증에 리튬, 비정형 항정신병약물이 사용되지만, 디발프로엑스 N-아세틸시스테인, 퀘티아핀만 경조증을 대상으로 한 근거를 가지고 있다. 게다가 연구들이 방법론적 제한이 있는 상황이다. 이에 가이드라인에서는 경조증이 빈번하게 발생하고 중증이며 치료가 필요한 수준의 장애를 경우 연구가 있는 3개 약물을 기분안정제로 고려할 수 있다고 정리했다.

- 우울증

양극성 2형 우울증 치료전략은 양극성 1형 우울증과 대동소이하다. 단 1차 치료약물로는 퀘티아핀만 권고했고 2차 치료약물에는 리튬, 라모트리진, 부프로피온 보조요법 등을 제시했다. 혼합형이 아닌 순수 우울증의 경우 서트랄린, 벤라팍신도 고려한다. 파록세틴은 위약 대비 연구에서 혜택을 보이지 못해 권고되지 않았다.

- 유지요법

양극성 2형 장애의 유지요법은 1형 장애와 마찬가지로 급성기에 적용한 치료전략을 기반으로 선택한다. 1차 치료전략은 퀘티아핀, 리튬, 라모트리진을 적용하고, 2차 치료전략으로는 벤라팍신, 플루옥세틴을 적용한다. 3차 치료전략으로는 디발프로엑스, 카르바마제핀, 에시탈로프람, 기타 항우울제, 리스페리돈을 고려할 수 있다. 올란자핀은 근거부족으로 권고되지 않았다.

양극성 2형 우울증 치료전략의 논란

가이드라인에서는 양극성 2형 우울증의 치료전략 중 리튬, 항우울제 사용에 대해서는 별도로 설명을 붙였다. 리튬의 경우 16주 진행된 이중맹검 무작위대조군임상에서 서트랄린 + 리튬과 유사한 효과를 보였다. 또 단일맹검 임상시험에서도 라모트리진과 동일한 수준의 혜택을 보고했다.

하지만 위약군과 비교한 연구에서는 위약 대비 우위성을 보이지 못했고, 벤라팍신과 비교한 연구에서도 효과가 적었다. 이에 관련해 가이드라인에서는 혈청 리튬 용량이 근거 간 괴리를 설명해줄 수 있다고 제시했다. 리튬 용량이 0.8~1.3mEq/L를 권고하고 있지만, 부정적인 결과를 보인 연구에서는 리튬 용량이 0.61mEq/L 미만이었다는 것이다. 이에 권고하고 있는 적절한 리튬 용량을 적용하면 효과를 기대할 수 있다는 것이다.

항우울제의 경우 안전성과 효과 측면에서 양극성 2형 장애에서 사용여부가 논란이 되고 있다. 이에 관련 가이드라인에서는 양극성 2형 장애에서 항우울제의 효과와 안전성을 평가한 근거가 많지 않다고 지적했다. 세트랄린, 벤라팍신은 리튬과 비교한 무작위 대조군 임상시험에서 효과를 보였고, 부프로피온은 서트랄린, 벤라팍신과 유사한 효과를 보고했다.

하지만 부프로피온은 위약과 비교한 임상시험에서 혜택을 보이지 못했다. 이에 가이드라인에서는 근거기반 권고사항을 제시하기 쉽지 않기 때문에 2차 치료전략으로 서트랄린, 벤라팍신, 3차 치료전략으로 플루옥세틴을 권고했고, 순수 우울증에만 사용한다는 단서를 달았다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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