당뇨병이 무서운 이유는 장기간 고혈당 노출로 인한 혈관합병증 이환과 사망 때문이다. 당뇨병 환자의 상당수가 대혈관합병증, 즉 심혈관질환(관상동맥질환, 뇌혈관질환, 말초동맥질환)으로 사망한다. 미세혈관합병증(당뇨병성 망막병증, 신경병증, 신장병증, 족부질환) 역시 환자의 삶의 질을 악화시키고 심하면 생명까지 위협한다.

혈당이 정상보다 높을 경우 체내 단백질이 당화(glycation)된다. 이로 인해 단백질의 기능이 상실되고 세포, 조직, 기관의 구조·기능적 장애가 유발된다. 이러한 장애가 혈관에 누적되면 죽상동맥경화증이 야기되고 최종에는 심장이나 뇌혈관에 치명적인 결과를 초래하는 관상동맥질환 또는 뇌졸중으로 이어진다.

학계는 당뇨병 치료의 1차타깃을 혈당조절로 잡고 있지만, 혈당조절의 궁극적인 목적은 혈관합병증 위험을 줄이는 데 있다. 혈당을 정상화시키면 심혈관질환으로 이어지는 과정을 막을 수 있기 때문에 궁극적인 대혈관합병증 예방효과를 기대할 수 있다. 고혈당 - 죽상동맥경화증 - 심혈관질환으로 이어지는 연결고리의 초기단계를 사전에 차단하는 혈당조절이 무엇보다 중요하다.

심혈관 보호효과

혈당강하제의 심혈관 보호효과와 이에 따른 임상혜택을 1차 종료점으로 명확히 검증한 첫 사례는 엠파글리플로진을 검증한 EMPA-REG OUTCOME 연구다. 심혈관질환 병력의 고위험군 제2형당뇨병 환자를 3.1년 치료·관찰한 결과, 엠파글리플로진은 위약군 대비 심혈관사건 복합빈도, 심혈관 원인 사망률, 전체 사망률, 심부전 입원율을 유의하게 줄였다.

엠파글리플로진은 주요심혈관사건(3 point MACE: 심혈관 원인 사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중)을 위약군 대비 14%까지 유의하게 줄였다(hazard ratio 0.86, P=0.0382). 심혈관 원인 사망도 위약 대비 38% 감소시켰다. 엠파글리플로진 10mg은 35%, 25mg은 41% 감소한 것으로 나타났다. 전체 사망률과 심부전 입원율은 각각 32%와 35%씩 낮은 상대위험도를 보였다.

모든 연령대에서 생존혜택

특히 EMPA-REG OUTCOME 연구에서 엠파글리플로진은 심혈관 사망률과 전체 사망률(모든 원인 사망)을 모두 유의하게 낮추면서, 제2형당뇨병 환자의 궁극적인 사망위험을 줄일 수 있는 혈당강하제라는 별칭을 하나 얻었다. 이 연구의 사후분석에서도 엠파글리플로진의 사망률 감소혜택이 보고된 바 있다. EMPA-REG OUTCOME 연구의 생존율을 분석한 결과, 엠파글리플로진의 생존연장 혜택이 장기간 발현되는 것으로 나타난 것.

캐나다 마운트사이나이대학병원의 Bernard Zinman 교수팀은 Circulation 2018에 이 같은 결과를 발표, “심혈관질환 병력의 제2형당뇨병 환자에서 엠파글리플로진이 위약 대비 생존기간을 4.5년까지 연장하는 것으로 추정된다”고 밝혔다. 사후분석 결과, 엠파글리플로진은 모든 연령대에서 위약 대비 생존기간을 유의하게 연장시켰다. 45세 연령대에서는 4.5년(P=0.007), 50세에서는 3.1년(P=0.05), 60세에서 2.5년(P=0.001), 70세의 경우 위약군 대비 2.0년(P=0.003) 더 길게 생존한 것이다.

심부전

EMPA-REG OUTCOME 연구에서 엠파글리플로진은 다양한 하위분석을 통해 광범위한 심혈관질환 위험감소 혜택을 나타내 주목받고 있다. 우선 EMPA-REG OUTCOME 연구의 전체환자 분석에서는 엠파글리플로진 치료군의 심부전 입원율이 35% 유의하게 낮았다.

하위분석에서는 엠파글리플로진의 심부전 입원율 또는 심혈관 원인 사망률이 연령, 신장질환, 사용약제 등에 관계없이 일관되게 유의한 혜택을 나타냈다. 특히 기저시점의 심부전 여부에 관계없이 위약 대비 엠파글리플로진의 심부전 입원율 또는 심혈관 원인 사망률은 34%(hazard ratio 0.66, P＜0.00001), 심부전 입원율·사망률은 39%(0.61, P＜0.00001) 유의하게 감소했다. 기저시점에서 심부전이 없었던 환자그룹(90%)의 경우는 엠파글리플로진의 심부전 입원율이 41% 유의하게 낮았으며, 심부전이 있었던 그룹(10%)에서는 25% 낮은 경향을 보였다.

신장질환

또 다른 하위분석에서는 엠파글리플로진이 급성 신장손상 위험을 높이지 않는 것으로 나타났다. EMPA-REG OUTCOME 연구를 포함 엠파글리플로진 1~3상 임상시험에 참여한 1만 2000여명을 분석한 결과, 엠파글리플로진 10mg, 25mg은 위약 대비 급성 신장손상 위험을 높이지 않았다. 급성 신장부전 발생률은 위약군 3.8%, 엠파글리플로진 10mg군 1.78%, 엠파글리플로진 25mg군 1.84%였다. 엠파글리플로진이 위약보다 급성 신장부전 위험이 낮았던 것. 급성 신장손상 발생률도 각각 0.9%, 0.7%, 0.6%로 차이가 없었다.

만성 신장질환을 동반한 제2형당뇨병 환자에서 엠파글리플로진의 심혈관사건 위험감소 혜택이 그대로 유지된다는 연구결과도 주목된다. 독일 뷔에르즈부르그대학의 Christoph Wanner 교수는 Circulation 2018에 ‘심혈관질환·만성 신장질환·제2형당뇨병 동반 환자에서 엠파글리플로진의 임상결과’에 관한 연구논문을 발표, “엠파글리플로진이 세 가지 질환을 동반한 환자에서 사망률을 개선하며 임상혜택을 나타냈다”고 밝혔다.

연구팀은 사구체여과율(eGFR) ＜ 60mL/min 또는 알부민-크레아티닌비(urine albumin-creatinine ratio) ＞ 300mg/g으로 정의된 신장질환 환자그룹에서 엠파글리플로진의 심혈관 임상혜택을 들여다 봤다. 결과는 신장질환 환자그룹에서도 엠파글리플로진의 심혈관사건 위험감소 혜택이 본 연구와 같은 양상으로 관찰됐다. 베이스라인에서 신장질환이 있었던 환자그룹을 본 결과, 엠파글리플로진은 위약 대비 심혈관 사망률을 29%(hazard ratio 0.71, 95% CI 0.52-0.98), 전체 사망률은 24%(0.76, 0.59-0.99), 심부전 입원율은 19%(0.81, 0.72-0,92)까지 모두 유의하게 감소시켰다.

말초동맥질환

Circulation 2018에 발표된 EMPA-REG OUTCOME 연구의 또 다른 하위분석에서는 엠파글리플로진이 말초동맥질환을 동반된 심혈관질환 고위험군 제2형당뇨병 환자에서도 심혈관사건 위험을 유의하게 감소시키는 것으로 보고됐다. 말초동맥질환은 심근경색증이나 뇌졸중 위험을 높이는 병태이기 때문에 심혈관사건을 예방하기 위해 관련 위험인자의 관리가 병행돼야 한다. 미국심장학회(ACC)와 심장협회(AHA)는 가이드라인을 통해 “무증상 말초동맥질환 환자에서 이상지질혈증, 고혈압, 당뇨병에 대한 치료가 이뤄져야 한다”고 권고, “당뇨병을 동반한 하지 말초동맥질환 환자에서 당화혈색소(A1C) 7% 미만을 목표로 하는 혈당강하 요법이 미세혈관합병증 감소에 효과적이며, 심혈관사건 개선의 잠재적 가능성이 있다”고 언급했다.

캐나다 토론토대학의 Subodh Verma 교수팀은 EMPA-REG OUTCOME 연구에 참여한 환자 가운데 말초동맥질환 그룹에 대한 하위분석을 실시했다. 관찰결과, 말초동맥질환 그룹에서 엠파글리플로진 치료군의 심혈관 사망률은 43%(hazard ratio 0.57, 95% CI 0.37-0.88), 전체 사망률은 38%(0.62, 0.44-0.88) 유의하게 감소했다. 또한 심부전 입원율과 신장병증 발생 또는 악화의 상대위험도 감소는 각각 44%(0.56, 0.35-0.92), 46%(0.54, 0.41-0.71)로 역시 엠파글리플로진 치료 시에 통계적으로 의미 있는 감소가 확인됐다.

특히 말초동맥질환 동반 환자그룹에서는 하지절단(Lower Limb Amputation, LLA) 빈도가 엠파글리플로진군 5.5% 대 위약군 6.3%로 상대위험도가 16% 낮았으나 통계적으로 유의한 차이는 없었다. 연구팀은 이 같은 결과에 근거해 “말초동맥질환을 동반한 제2형당뇨병 환자그룹에서 엠파글리플로진이 하지절단 위험을 증가시키지 않은 상태에서 사망률, 심부전 입원율, 신장질환으로의 진행 등을 감소시켰다”고 밝혔다.

NAFLD

엠파글리플로진과 간기능 개선의 연관성에 대한 최신 임상연구도 주목 대상이다. 엠파글리플로진은 미국당뇨병학회 저널 Diabetes Care 2018에 게재된 임상연구(E-LIFT)에서 지방간 치료의 대안이 될 수 있다는 것을 시사했다. 특히 비알코올성지방간질환(NAFLD)은 비만 및 제2형당뇨병과 밀접한 연관을 맺는 것으로 알려져 있어, 고혈당 치료를 통해 NAFLD 치료와 예방이 가능한 지에 대한 학계의 관심이 크다.

인도 메단타메드시티병원의 Mohammad Shafi Kuchay 교수팀은 제2형당뇨병과 NAFLD를 동반한 50명의 환자를 당뇨병 표준치료 또는 표준치료에 엠파글리플로진 10mg 추가투여한 그룹으로 분류해 지방간 수치가 어떻게 변하는지를 관찰했다. 지방간 수치의 변화는 자기공명영상-양자밀도 지방비율(MRI-PDFF)로 평가했으며, 그외 간수치 변화도 측정했다. 치료·관찰은 총 20주간 진행됐다.

결과는 당뇨병 표준치료에 엠파글리플로진 10mg 요법을 더한 그룹에서 의미 있는 지방간 감소효과가 나타났다. 베이스라인에서 치료종료 시점까지의 MRI-PDFF 값의 변화는 16.2%에서 11.3%까지 통계적으로 유의한 감소를 보였다(P＜0.0001).

반면 단독 표준치료군은 16.4%에서 15.5%로 유의미한 변화가 없었다(P=0.057). 결과적으로 두 군 간의 평균 MRI-PDFF 차이는 -4.0%(P＜0.0001)로 엠파글리플로진 추가군에서 지방간 개선효과가 뚜렷했다.

이어 관찰한 간수치에서는 ALT(알라닌아미노전달효소)만 의미 있게 감소했다. 표준치료군의 경우 베이스라인 65.3U/L에서 61.6U/L으로 소폭의 개선이 나타난 반면, 엠파글리플로진 추가군에서는 64.3U/L에서 49.7U/L로 감소했다(P=0.005). AST(아스파르테이트아미노전달효소), GGT(감마-글루타밀전이효소)도 변화는 있었으나 통계적인 유효성으로 이어지지는 않았다(AST P=0.212, GGT P=0.057). 한편 Diabetologia 2018에 게재된 또 다른 연구에서는 “엠파글리플로진이 ALT 수치가 높은 환자에서 일관되게 지방간 감소의 잠재적 혜택을 나타낸다”고 보고됐다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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