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효과·안전성 품은 베시포비르 장기 전략
- TDF 대비 비열등성 입증… 신장기능·골밀도 혜택도 기대

- Clinical Gastroenterology and Hepatology Published Online
  • 임세형 기자
  • 승인 2019.01.11 13:42
  • 호수 71
  • 댓글 0

다양한 B형간염 치료제의 필요성
만성 B형간염(CHB)은 세계적으로 부담률이 높은 질환 중 하나로 꼽힌다. 최근 대한간학회 B형간염 가이드라인에서는 유전자 장벽이 높은 엔테카비르(ETV), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트(TDF), 테노포비르 알라페나마이드(TAF), 베시포비르(besiforvir, BSV) 등 경구용 항바이러스제를 치료제로 권고하고 있다. 하지만 그럼에도 B형간염의 유병률과 사망률은 여전히 증가추세다. CHB에 대한 궁극적인 치료목적은 HBV 증식 억제를 통해 염증을 완화시키고, 섬유화를 방지해 간질환 사망률을 감소시키고 생존률을 향상시키는 것이다.

베시포비르
이런 상황에서 새로운 치료약제인 BSV는 반가운 소식이다. BSV는 2017년 5월 국내 승인을 받은 국내 신약이다. TDF와는 다른 비순환 뉴클레오타이드 포스포네이트(일인산구아노신) 제제로 2018년 유럽간학회 연례학술대회(EASL 2018)에서 96주까지 추적관찰한 3상임상 결과(PS-157)가 발표된 바 있다. 이 연구는 최우수 연구초록으로 선정됐는데, BSV에 대한 세계 전문가들의 관심을 확인할 수 있는 부분이다.

48주~96주 장기관찰·전환전략 평가
EASL 2018에서 발표된 이 연구는 최근 Clinical Gastroenterology and Hepatology 2018년 11월 15일 온라인판에 게재됐다(published online). 연세의대 한광협 교수(세브란스병원 소화기내과)팀이 진행한 다기관 무작위 이중맹검 3상임상으로 한국 내 22개 의료기관에서 만성 HBV 환자 197명을 모집했다. 환자들은 BSV 150mg군 99명, TDF 300mg군 98명으로 무작위 배정됐다. BSV군은 BSV 150mg + TDF 위약 + L-카르니틴(L-carnitine) 660mg을 투여했고. TDF군은 TDF 300mg + BSV 위약 + L-카르니틴 위약을 투여했다. 환자들은 최초 48주간 배정된 치료전략을 투여받았고, 48주 치료기간 후 오픈라벨로 연장연구에 배정돼 모든 환자들이 BSV 150mg과 L-카르니틴 660mg을 추가로 48주간 투여받았다.

TDF와 비열등한 바이러스 반응률 입증
이 연구의 1차종료점은 48주시점 HBV DNA 69IU/mL 미만 도달로 설정한 바이러스 반응이었고, 2차종료점은 HBV DNA 20IU/mL 미만 도달, B형간염 s항원 또는 e항원 혈청전환, ALT 수치 정상화, 96주간 내성발현이었다. 안전성에서는 유해사건, 골밀도, 신장 파라미터, 다른 비정상 수치 등을 평가했다.

치료 48주시점 분석결과 바이러스 반응률은 BSV군 80.9%, TDF군 84.9%로 BSV군의 반응률은 TDF군 대비 4% 낮은 것으로 나타나(P=0.46) 비열등 기준을 충족했다(비열등성 기준 15%). B형간염 e항원(HBeAg)에 따른 하위분석에서도 유사한 결과가 확인됐다. HBeAg 양성 환자에서 1차종료점 발생률은 BSV군 69.6%, TDF군 74.6%로 BSV군이 낮았고, HBeAg 음성 환자에서는 BSV군 중 1명을 빼고 모든 환자들이 바이러스 반응을 보였다.

추가적으로 HBV DNA 20IU/mL 미만 도달률은 BSV군 63.8%, TDF 68.8%로 거의 차이가 없었고, 통계적으로 유의하지 않았다(P=0.47). 치료 96주에 HBV DNA 69IU/mL 미만 도달률을 평가했을 때 BSV를 지속적으로 투여한 군(BB군)은 87.2%, TDF에서 BSV로 전환한 치료군(TB군)은 85.7%로 유의한 차이는 없었다(P=0.78). HBV DNA 20IU/mL 미만 도달률은 각각 81.4%, 77.4%로 BSV 유지군에서 더 높은 경향을 보였다. 단 통계적 유의성은 없었다.

골밀도·신장기능 안전성 확보
전반적으로 안전성도 양군에서 차이가 없었다. 96주시점까지 유해사건 발생률은 BB군에서 53.5%, TB군에서 50.0%였고, 중증 유해사건은 없었다.

T-score에서는 spine과 hip에서 BB군은 96주 간 복용했을 때 유의한 차이가 없었다. 하지만 TB군에서는 48주 간 TDF를 복용한 후 spine에서 T-score변화가 -0.19였고, Hip에서는 T-score 변화가 -0.13으로 BSV군과 비교했을 때 유의한 차이를 나타냈다(P=0.02)

이후 TDF를 BSV로 전환해 48주간 복용했을 때 spine에서는 베이스라인 수준으로 회복했고, hip에서는 -0.13에서 -0.03으로 T-score의 개선을 확인했다.

혈청 크레아티닌 수치와 eGFR은 48주시점 평가에서 TDF군이 낮았지만, 96주시점에서는 큰 차이가 없는 것으로 나타났다. BB군에서 유의한 차이가 없었고, TB군도 베이스라인과 유사한 수준까지 회복됐다.

eGFR로 평가했을 때도 동일한 경향이 나타났다. BB군은 48주 시점 0.5mL/min, 96주 시점 0.7mL/min 감소해 BSV는 신장기능에 영향이 없는 것으로 나타났다. TB군은 48주에는 7.8mL/min 감소했지만, 96주에는 0.4mL/min 감소로 보고돼 BSV가 신장기능을 회복시킨 것으로 나타났다.

144주 결과도 긍정적
한편 BSV와 TDF를 144주까지 평가한 연구도 올해 저널 게재를 예정하고 있다. 고려의대 임형준 교수(고대안산병원 소화기내과)가 2018년 한국소화기병주간(KDDW) 학술대회에서 발표한 144주 분석결과에서는 HBV DNA 400copies/mL 미만 도달률은 BB군 87.7%, TB군은 92.1%로 비열등성이 유지됐다. 바이러스 억제효과는 HBeAg 양성 유무에 관계없이 일관된 경향을 보였다. eGFR 변화도 96주 결과와 동일하게 BSV군에서 감소가 없었고, TDF군은 BSV로 전환한 후 정상수준으로 유지되는 것으로 나타났다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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