정의

대한간학회는 “유의한 알코올 섭취, 지방간을 초래하는 약물의 복용, 동반된 다른 원인에 의한 간질환 등이 없으면서 영상의학검사나 조직검사에서 간 내 지방침착의 소견을 보이는 질환”으로 NAFLD를 정의하고 있다. “비알코올 지방간에서 비알코올 지방간염, 비알코올 지방간 연관 간경변증까지 전체 질환의 양상을 포괄하는 일종의 질환군으로, 간 내 지방침착은 조직검사에서 5% 이상의 간세포에 지방이 침착된 경우로 정의된다”는 설명이다 .

위험인자

NAFLD는 비만 및 제2형당뇨병과 밀접한 연관을 맺고 있다. 대한간학회는 2013년 NAFLD 진료 가이드라인을 통해 비만, 제2형당뇨병, 이상지질혈증, 대사증후군 등을 입증된 NAFLD의 위험인자로 명시했다. 역으로 NAFLD가 당뇨병 이환과 예후에 부정적 영향을 미친다는 보고도 있다.

유럽간학회(EASL)·당뇨병학회(EASD)·비만학회(EASO)는 2016년 NAFLD 가이드라인을 통해, NAFLD 혹은 다른 질환으로 인한 지방증까지도 당뇨병, 고혈압, 심혈관사건 위험을 예측할 수 있는 마커가 될 수 있다며 지방간척도(FLI), SteatoTest, NAFLD 간지방점수를 대사질환, 간질환, 그리고 심혈관 아웃컴 및 심혈관 사망을 예측할 수 있는 지표로 꼽았다. 영국국립보건임상연구원(NICE)도 2016년 NAFLD 가이드라인에서 제2형당뇨병 뿐만 아니라 대사증후군 환자를 NAFLD 고위험군으로 지목했고, 역으로 NAFLD가 제2형당뇨병을 비롯 고혈압, 만성신장질환의 위험인자라고 정리했다.

특히 제2형당뇨병 환자에서 NAFLD가 동반될 경우 심방세동, 심근경색증, 허혈성 뇌졸중, 심혈관 원인 사망위험이 증가한다고 강조했다. EASL·EASD·EASO와 NICE는 제2형당뇨병과 NAFLD의 상호영향을 고려할 때 NAFLD 환자에서 제2형당뇨병 선별 및 진단이 필요하다는 점을 강조하고 있다. 제2형당뇨병 환자에서도 NAFLD 여부를 확인하도록 했다. EASL·EASD·EASO 가이드라인에서는 제2형당뇨병 환자는 인슐린저항성이 있고 비만, 이상지질혈증이 동반된 경우가 많아 체질량지수(BMI)와는 독립적으로 간에 지방이 누적되는 경향을 보인다고 설명했다.

국내 질병관리본부도 “현재 우리나라의 전체 지방간 유병률은 20년간 약 3배 이상 증가했고, NAFLD의 경우 서양과 유사한 30%에 도달했다”고 지적했다. 2009~2010년 서울과 경기도에서 건강검진을 받은 14만 1610명을 분석한 결과, NAFLD 유병률이 27.3%(남성 38.3%, 여성 12.6%)로 나타났다. 또 질병관리본부는 “NAFLD 환자가 간질환 원인 사망위험도 높고 제2형당뇨병, 비만, 대사증후군 등으로 인한 심혈관질환 위험도 높은 것으로 나타나는 가운데 동반이환율이 높다”고 강조했다. 국내 조사결과 일반인의 10~24%, 비만환자 20~24%, 당뇨병 환자 50~70%가 NAFLD를 동반하는 것으로 나타났다.

엠파글리플로진

가장 최근에 혈당강하제의 간기능 개선혜택 가능성을 시사한 사례는 SGLT-2억제제 엠파글리플로진을 대상으로 한 E-LIFT 연구다. 엠파글리플로진은 지난해 미국당뇨병학회 저널 Diabetes Care에 게재된 임상연구에서 지방간 치료의 대안이 될 수 있는 것으로 보고됐다.

인도 메단타메드시티병원의 Mohammad Shafi Kuchay 교수팀은 제2형당뇨병과 NAFLD를 동반한 50명의 환자를 당뇨병 표준치료 또는 표준치료에 엠파글리플로진 10mg 추가투여한 그룹으로 분류해 지방간 수치가 어떻게 변하는지를 관찰했다. 지방간 수치의 변화는 자기공명영상-양자밀도 지방비율(MRI-PDFF)로 평가했으며, 그외 간수치 변화도 측정했다. 치료·관찰은 총 20주간 진행됐다. 결과는 당뇨병 표준치료에 엠파글리플로진 10mg 요법을 더한 그룹에서 의미 있는 지방간 감소효과가 나타났다. 베이스라인에서 치료종료 시점까지의 MRI-PDFF 값의 변화는 16.2%에서 11.3%까지 통계적으로 유의한 감소를 보였다(P＜0.0001). 반면 단독 표준치료군은 16.4%에서 15.5%로 유의미한 변화가 없었다(P=0.057). 결과적으로 두 군 간의 평균 MRI-PDFF 차이는 -4.0%(P＜0.0001)로 엠파글리플로진 추가군에서 지방간 개선효과가 뚜렷했다.

이어 관찰한 간수치에서는 ALT(알라닌아미노전달효소)만 의미 있게 감소했다. 표준치료군의 경우 베이스라인 65.3U/L에서 61.6U/L으로 소폭의 개선이 나타난 반면, 엠파글리플로진 추가군에서는 64.3U/L에서 49.7U/L로 감소했다(P=0.005). AST(아스파르테이트아미노전달효소), GGT(감마-글루타밀전이효소)도 변화는 있었으나 통계적인 유효성으로 이어지지는 않았다(AST P=0.212, GGT P=0.057). 한편 Diabetologia 2018에 게재된 또 다른 연구에서는 “엠파글리플로진이 ALT 수치가 높은 환자에서 일관되게 지방간 감소의 잠재적 혜택을 나타낸다”고 보고됐다.

이프라글리플로진

또 다른 SGLT-2억제제 이프라글리플로진도 NAFLD 지표를 개선하는 것으로 보고된 바 있다. Clinical Drug Investigation에 게재된 연구에 따르면, 인크레틴요법에 반응하지 않는 제2형당뇨병 동반 NAFLD 환자들에게 이프라글리플로진을 추가투여한 결과 혈당은 물론 체중·간염증·간섬유화 등 지방간질환 관련 지표들이 일제히 개선됐다. 혈당은 이프라글리플로진 투여 전과 후의 A1C 수치가 8.4%에서 7.6%로 감소해 유의한 효과를 보였다(P＜0.01). 지방간질환 치료에 영향을 줄 수 있는 체중도 84.8kg에서 81.7kg으로 의미 있는 감소를 보였다(P＜0.01). 체질량지수(BMI)는 30.1kg/㎡에서 27.6kg/㎡로 변화가 있었다(P＜0.01).

간염증 정도를 나타내는 ALT 수치는 이프라글리플로진 투여 전·후에 62IU/L 대 38IU/L로 역시 유의한 차이를 나타냈다(P=0.01). AST 수치도 37IU/L 대 28IU/L로 통계적으로 의미 있는 차이가 있었다(P=0.03). 이프라글리플로진 치료는 간염증의 감소에 그치지 않고 간경변으로 이어질 수 있는 간섬유화 위험을 유의하게 줄이는 것으로 확인됐다.

피오글리타존

한편 NAFLD 치료에는 체중감량·식이조절·운동 등의 생활습관교정과 함께 인슐린저항성 개선 기전의 혈당강하제, 즉 티아졸린디온계가 유효하다는 데 컨센서스가 모이고 있다. 또 티아졸리딘디온계가 지방조직·근육·간 등에서 인슐린저항성 개선을 통해 항염증 작용을 나타내고, 궁극적으로 에디포넥틴 분비를 촉진시켜 지방간 감소 및 간세포 염증·손상을 호전시킨다는 설명이다.

대한간학회 NAFLD 가이드라인에는 “피오글리타존이 조직검사로 확인된 비알코올성지방간염(NASH) 환자에서 ALT 수치의 호전을 보이고 간 내 지방의 침착 및 염증소견을 개선하는 효과가 있어 치료제로 사용될 수 있다”고 언급돼 있다. NASH 환자에서 피오글리타존 치료를 통해 진행성 간섬유화를 개선할 수 있다는 메타분석 결과가 JAMA Internal Medicine에 게재되기도 했다. 총 8개의 임상연구를 종합분석한 결과, 피오글리타존 요법이 진행성 간섬유화(odd ratio 3.15, P=0.01), 모든 단계의 간섬유화(1.66, P=0.02), NASH(3.40, P＜0.001) 등의 지표를 일제히 개선한 것으로 나타났다.

로베글리타존

또 다른 티아졸리딘디온계인 로베글리타존도 당뇨병 환자에서 간기능 개선효과를 보고한 바 있다. 연세의대 이병완 교수(세브란스병원 내분비내과)팀의 ELEGANCE 연구에서는 NAFLD를 동반한 제2형당뇨병 환자에서 로베글리타존을 투여해 지방간 및 간기능 개선혜택과 함께 혈당조절 효과를 검증했다.

결과는 로베글리타존이 지방간 수치를 유의하게 감소시키는 동시에 간기능 개선은 물론 혈당강하와 일부 지질개선에도 긍정적인 효과를 나타냈다. 24주 치료·관찰 결과 로베글리타존 치료군에서 간 내 지방량 감소가 유의한 혜택을 보이며 1차 종료점 평가결과를 만족시켰다.

이 외에도 △혈당조절과 관련해 당화혈색소(P＜0.001), 공복혈당(P＜0.001), 인슐린저항성(P＜0.001) △간기능 개선 관련 ALT(P＜0.001), AST(P=0.004), r-GTP(P＜0.001) △지질조절 관련 HDL콜레스테롤(P＜0.0010), 중성지방(P＜0.019) 등에서 모두 유의한 혜택을 나타냈다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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