2중 무작위 디자인

AUGUSTUS 연구에서는 아픽사반과 아스피린의 영향을 평가히기 위해 2중 무작위 단계로 설계했다. 이번 연구에서는 심방세동 환자면서 ACS 동반 또는 PCI 시술 환자를 대상으로 했다. 심방세동 환자들은 경구용 항응고제를 복용하고 있었고, ACS 또는 PCI 환자들은 6개월 이상 P2Y12억제제 복용이 계획된 이들이었다. DAPT를 복용할 수 없거나 다른 이유(인공판막, 중등도~중증 승모판 협착증 등)로 비타민 K 길항제를 복용하는 이들은 제외했다.

환자들은 오픈라벨로 아픽사반군과 비타민 K 길항제군으로 분류됐고 이후 각각 환자군에서 이중맹검로 아스피린군과 위약군으로 분류됐다.

전체 4614명 중 아픽사반군은 2306명, 비타민 K 길항제군은 2308명으로 분류됐고, 아스피린군에는 2307명, 위약군에는 2307명이 배정됐다. 대상 환자군의 베이스라인 CHA₂DS₂-VAS 평균 점수는 3.9점, HAS-BLED 점수는 2.9점, 이전 경구용 항응고제 복용경험률은 49.0%, P2Y12억제제 중 클로피도그렐 복용률은 92.6%였다.

1차 종료점은 국제혈전지혈학회(ISTH)의 주요 또는 임상적으로 연관성이 있는 비주요(CRNM) 출혈(입원, 의학 및 수술적 평가 또는 중재전략, 의사 지시에 따른 항혈전 전략의 직접 조정), 2차 종료점은 사망 및 입원, 사망 및 허혈성 사건(뇌졸중, 심근경색증, 스텐트 혈전증, 응급 재관류술 등)이었다.

아픽사반 출혈 위험 감소 

우선 아픽사반군과 비타민 K 길항제군의 1차 종료점 발생률은 각각 10.5%, 14.7%로 아픽사반군에서 위험도가 31% 낮았다(HR 0.69, 95% CI 0.58-0.81). 특히 비열등성, 우위성 모두에서 통계적으로 유의한 차이가 났다(비열등성 P＜0.001, 우위성 P＜0.001). 절대 위험도는 4.2% 감소했고, 치료가 필요한 환자의 수는 24명 차이가 났다.

아스피린군과 위약군의 주요/CRNM 출혈 발생률은 아스피린군 16.1%, 위약군 9.0%로 아스피린군에서 높았다(HR 1.89, 95% CI 1.59-2.24, P＜0.001). 아스피린군에서 절대 위험도는 7.1% 증가했고, 위험도가 증가한 환자수는 14명이었다.

각 치료전략 조합별 출혈률을 분석한 결과에서는 비타민 K 길항제 + 아스피린군 18.7%, 아픽사반 + 아스피린군 13.8%, 비타민 K 길항제 + 위약군 10.9%, 아픽사반 + 위약군 7.3%으로 나타났고, 결과적으로 아픽사반 + 위약군은 비타민 K 길항제 + 아스피린군 대비 절대 위험도가 11.4% 감소한 것으로 보고됐다.

사망·입원·허혈성 아웃컴 위험도 줄여

사망 및 입원에서도 아픽사반의 혜택이 확인됐다. 사망 및 입원 발생률은 아픽사반군 23.5%, 비타민 K 길항제군 27.4%로 아픽사반군에서 위험도가 17% 낮았다(HR 0.83, 95% CI 0.74-0.93, P=0.002). 절대 위험 감소율은 3.9%, 치료가 필요한 환자수는 26명 감소했다. 이에 비해 아스피린과 위약군의 사망 및 입원 발생률은 각각 26.2%, 24.7%로 유사한 수준이었다(HR 1.08, 95% CI 0.96-1.21, P=0.20).

모든 치료전략 조합별 사망 및 입원 발생률은 비타민 K 길항제 + 아스피린군 27.5%, 비타민 K 길항제 + 위약군 27.3%, 아픽사반 + 아스피린군 24.9%, 아픽사반 + 위약군 22.0%으로 아픽사반 + 위약군의 절대 위험도가 비타민 K 길항제 + 아스피린군 대비 위험도가 5.5% 감소했다.

이와 함께 허혈성 아웃컴을 분석한 결과에서도 아픽사반의 혜택이 확인됐다. 아픽사반과 비타민 K 길항제 간 허혈성 아웃컴을 비교한 결과 사망 및 허혈성 사건, 사망, 심혈관사망, 응급 재관류술 등은 유의한 차이가 없었지만, 뇌졸중 발생률은 아픽사반군 0.6%, 위약군 1.1%로 아픽사반군의 위험이에서 50% 낮았고(HR 0.50, 95% CI 0.26-0.97), 입원률은 각각 22.5%, 26.3%로 아픽사반군에서 17% 낮았다(HR 0.83, 95% CI 0.74-0.93). 아스피린과 위약 간 허혈성 아웃컴은 양군에서 유의한 차이가 없었다.

Lopes 교수는 “P2Y12억제제로 치료받고 있는 ACS 동반 또는 PCI 시술 심방세동 환자에서 아스피린을 제외하고 아픽사반을 포함한 항혈전 요법이 출혈, 입원 위험은 줄였고, 허혈성 사건 위험은 높이지 않았다”며 연구결과에서 나타난 아픽사반 포함 항혈전전략의 유용성을 강조했다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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