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티클로피딘/은행엽엑스 복합제, “CAS 고위험군에서 안전성은 확보”성균관의대 정종원 교수
  • 임세형 기자
  • 승인 2019.04.10 18:18
  • 호수 74
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대한뇌졸중학회의 Stroke Fact Sheet in Korea 2018에 의하면 뇌졸중 유병률은 1.71%로 집계됐고, 매년 10만 5000명의 새로운 뇌졸중 환자가 발생하는 것으로 나타났다. 특히 나이가들수록 뇌졸중이 증가하고 있어 75세 이상 인구의 뇌졸중 유병률은 55~74세 인구의 2배, 19~54세 인구의 13배로 나타났다. 그런 반면 사망률은 국내 지역별 격차는 있지만 점진적으로 감소하고 있다. 즉 장기적으로 관리가 필요한 고령의 뇌졸중 환자가 많다는 것이다. 

항혈소판요법은 주요한 뇌졸중 2차예방 전략이다. 대표적인 항혈소판제로는 아스피린, 클로피도그렐이 권고되고 있지만, 대한뇌졸중학회 진료지침에서는 티클로피딘도 뇌졸중 2차예방에 사용할 수 있는 항혈소판제로 제시하고 있다. 특히 아스피린과 비교했을 때 유의한 2차예방 효과를 보였다고 적시됐다. 여기에 더해 최근 발표된 CRECAS 연구(frontiers in Neurology 2019;10:44)는 티클로피딘의 임상적 유용성에 힘을 실어주고 있다. 1차종료점 입증에는 실패했지만, 연구를 진행한 성균관의대 정종원 교수(삼성서울병원 신경과)는 “국내 뇌졸중 환자에서 클로피도그렐 저항성 비율이 높게 나타나는 걸로 보고되고 있는 상황에서 티클로피딘 제제의 유의한 안전성을 확인했다”며 연구의 의의를 강조했다. CRECAS 연구의 임상적 영향에 대해 정 교수에게 물었다.
                                                                       

Q. 대상 환자군의 선정 이유를 설명해달라. 

우선 클로피도그렐 저항성 환자들을 대상으로 했다. 클로피도그렐 저항성이 있을 경우 클로피도그렐에 대한 혈소판 응집반응률(PRU, %)이 감소하기 때문에 뇌졸중 환자의 재발 위험이 높아진다.

클로피도그렐은 체내 사이토크롬 P450 효소에 의해 활성화되는 항혈소판제다. CYP2C19 효소의 활성에 따라 약물의 전환속도가 결정되고, CYP2C19 효소가 제대로 기능하지 못할 경우 환자의 예후 및 부작용에 영향을 미치게 된다. 문제는 아시아인에서 CYP2C19 유전자 다형성 환자 비율이 높다는 것이다. 관련 연구(Curr Opin Cardiol. 2013)에서 아시아인의 CYP2C19*2 다형성 동반율 55%에 비해 백인은 28%, 흑인은 24%에 불과했다. CYP2C19*3 다형성 동반율도 아시아인 17%에 비해 백인과 흑인은 1% 미만이었다.

유전자 다형성에 대한 클로피도그렐 저항성을 평가했을 때 CYP2C19 유전자형 동반환자에서는 12.1%, 비동반 환자에서는 8.0%로 유의한 차이를 보였고, CYP2C19 기능 상실 대립 유전자 (*2, *3, *8)를 보유하고 있는 환자들은 비보유 환자 대비 뇌졸중 및 혈관성사건 발생 위험이 1.9배가량 높아졌다는 보고도 있다(Circulation 2017).

이와 함께 또 경동맥 협착 환자의 경우 무증상인 경우가 많다. 경동맥 80% 가량이 폐색된 경우에는 스텐트 시술을 시행하거나 이에 합당한 치료가 필요한데 이 환자군에서는 항혈소판요법의 역할이 중요하다. 즉 클로피도그렐과 티클로피딘/은행엽엑스의 임상적 영향을 확인할 수 있는 환자군을 선정한 것이다.

Q. 대체 약물로는 티클로피딘/은행엽엑스 복합제를 선정했는데?

기초실험 또는 환자 자료에서는 클로피도그렐 저항성이 있을 경우 티클로피딘/은행엽엑스 복합제가 PRU(%)를 호전시켰다는 결과가 제시된 바 있다. 또 호중구감소증은 드물지만, 발생할 경우 중증 부작용으로 나타나는데 기초실험에서 티클로피딘에 은행엽엑스를 병용했을 때 호중구감소증이 감소한 것으로 보고된 바 있다.

Q. 결과적으로 1차 종료점 달성은 실패했다. 어떻게 해석해야 하나?

여러 가지 제한점이 있었다. 경동맥 스텐트를 시술받는 환자수가 지속적으로 감소해 환자를 모집하는 기간이 너무 길어졌다. 이로 인해 1차 종료점을 증상성 뇌경색, 급성 심근경색증, 모든 원인 사망 등 심혈관주요유해사건(MACE)이 아닌 스텐트를 시술한 동측 뇌에서 새로운 허혈성 병변의 발생으로 설정했다.

그럼에도 약물을 투여한 후 PRU값이 클로피도그렐 저항성에서 클로피도그렐군과 티클로피딘/은행엽엑스군에서 차이가 났다는 점이 확인됐다. 1차 종료점의 혜택은 확인하지 못했지만, 기초 실험에서 나타난 것과 동일하게 클로피도그렐 저항성 환자에서 티클로피딘의 혈소판 응집률이 높았다. 또 20명의 환자를 대상으로 장기간 티클로피딘/은행엽엑스를 투여했음에도 호중구감소증이 1건도 없었다는 점에도 의미가 있다.

Q. 이번 연구가 임상현장에서 어떻게 반영될 수 있다고 보는가?

임상현장에서 클로피도그렐, 혹은 아스피린 + 클로피도그렐 병용을 투여받고 있어도 뇌경색이 발생하는 경우가 종종있다. 관상동맥질환 분야에서는 이런 경우 PRU를 기반으로 약물요법을 조정하는 전략을 취하고 있는데, 뇌졸중에서는 티클로피딘이 PRU(%)에 긍정적인 영향을 미친다는 근거가 있기 때문에 클로피도그렐 저항성이 있다면 티클로피딘 제제로 교체하는 전략이 가능하다고 본다.

CRECAS 연구 핵심내용
(Clopidogrel Resistance and Embolism in Carotid Artery Stenting)

연구디자인 및 대상환자
CRECAS 연구는 다기관 전향적 무작위 오픈라벨 디자인의 임상시험이이다. 대상 환자들은 경동맥스텐트(CAS) 시술 예정인 클로피도그렐 저항성 환자였다.

치료전략 및 종료점
티클로피딘/은행엽엑스(1일 2회 250mg/80mg)와 클로피도그렐(1일 1회 75mg)의 효과 및 안전성을 비교했다. 1차 종료점은 CAS 후 24시간 이내 동측 뇌의 새로운 허혈성 병변, 2차 종료점은 CAS 후 24시간 이내 확산강조영상(DWI)를 통해 확인된 새로운 허혈성 뇌병변의 수와 크기, CAS 시행 후 24시간 내 듀플렉스(TCD) 초음파에서 나타난 미세혈전 전조였다. 이와 함께 클로피도그렐 저항성의 변화도 평가했다.

연구결과
치료 24주 후 평가결과 1차 종료점은 클로피도그렐군 54.5%, 티클로피딘/은행엽엑스군 65.0%으로 유의한 차이는 보이지 않았다(P=0.610). 미세혈전 신호는 각각 15.0%, 11.8%로 이 역시 통계적으로 의미있는 차는 아니었다(P=0580).

P2Y12억제제에 대한 혈소판 응집률(P2Y12 Reaction Units)은 평균 7일 치료결과 티클로피딘/은행엽엑스군에서 유의하게 높아졌다(클로피도그렐군 0.0 vs 티클로피딘/은행엽엑스군 21.0 증가, P<0.001).

 

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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