대규모 임상시험인 TORCH 연구에서 중등도 이상의 만성폐쇄성폐질환(COPD) 환자에서 흡입 스테로이드(inhaled corticosteroid, ICS)와 지속성 베타-2 작용제(long-acting beta-2 agonist, LABA)의 복합요법(LABA/ICS)은 단일 기관지확장제인 LABA 사용에 비해 증상과 폐기능을 향상시키고 COPD 악화를 감소시켰다.1 이런 연구결과로 ICS/LABA는 COPD 환자의 치료제로 최근까지도 널리 사용돼 왔다.2

하지만  ICS 사용으로 인해 발생할 수 있는 부작용도 고려해야 하는데, 흔히 구강 진균증, 성조변화 등이 있다. 최근의 가장 큰 관심 대상은 ICS 사용으로 인한 폐렴 발생 위험의 증가다.1 특히, 고령, 체질량지수＜25kg/㎡, 1초강제호기량(FEV₁)＜50% predicted의 낮은 폐기능, 현재 흡연자, 과거 악화나 폐렴의 병력이 있는 경우, ICS 사용으로 인한 폐렴의 위험이 유의하게 증가한다.3, 4 또한 폐렴 이외에도 ICS의 사용은 결핵 발생의 위험도를 약 20∼30% 증가시킨다.5

최근 수년 사이에 LABA와 지속성 항콜린제(long-acting muscarinic antagonist, LAMA)의 이중 기관지확장제(LABA/LAMA dual bronchodilator)가 도입됐고, 대규모 무작위 대조 임상시험에서 LABA/ICS(salmeterol/fluticasone)에 비해 LABA/LAMA(indacaterol/glycopyrronium)가 COPD 악화를 17% 정도 줄인다고 보고됐다.6 따라서 2017년도 세계폐쇄성폐질환기구(GOLD) 가이드라인에서는 잦은 악화가 있는 Group D 환자에서 초기 치료로 LABA/LAMA를 권고하였고, 이후에도 악화가 추가로 발생할 경우에 LABA/LAMA/ICS의 3제 요법을 권고했다. 대한결핵 및 호흡기학회 2018년 개정 COPD 진료 지침에서도 FEV₁＜60% predicted이거나 잦은 악화가 있는 다군 환자에서 LABA/LAMA를 1차치료로 권고했고 이후에도 악화가 추가로 발생할 경우에 LABA/LAMA/ICS의 3제 요법을 권고했다.

이런 3제요법을 권고하는 근거가 되는 대규모 임상 연구결과들은 2018년에 발표됐다. 단일 흡입기를 이용한 3제요법을 LABA/LAMA인 이중 기관지확장제와 비교한 임상연구들 중 TRIBUTE 연구는 40세 이상의 흡연력이 있었던 COPD 환자로 증상이 있고(CAT 점수 10점 이상) FEV₁ 50% predicted 미만이면서 지난해에 중등도 혹은 중증 악화가 1회 이상 있고, 연구 스크리닝전에 적어도 2달 동안 ICS/LABA, ICS/LAMA 또는 LAMA/LABA를 사용했으나, 3제요법을 사용하지 않았던 환자들을 대상으로 했다.7 연구결과, 3제요법인 beclomethasone/formoterol/glycopyrronium은 이중 기관지확장제인 indacaterol/glycopyrronium 과 비교하였을 때 중등도 혹은 중증 악화 발생을 15% 정도 유의하게 감소시켰으며, 폐렴 발생률은 양 군에서 공히 4%로 차이가 없었다.

다른 임상연구인 IMPACT는 40세 이상인 10갑년 이상의 흡연력이 있는 COPD 환자로, 증상이 있고(CAT 점수 10점 이상), FEV₁ 50% predicted 미만인 경우 지난해에 1회이상의 중등도 혹은 중증 악화가 1회 이상 있었거나, FEV₁ 50~80% predicted인 경우 지난해에 2회 이상의 중등도 혹은 1회 이상의 중증 악화가 있었던 환자를 대상으로 했다.8 이는 단일 흡입기를 이용한 3제요법과 LABA/KAMA인 이중 기관지확장제를 같은 흡입기로 비교한 첫 임상연구다. 연구 결과 3제요법인 fluticasone furoate/vilanterol/umeclidinium은 이중 기관지확장제인 vilanterol/umeclidinium에 비해 중등도 혹은 중증 악화의 발생을 25% 정도 유의하게 감소시켰고, 입원을 요할 정도의 중증 악화의 발생 또한 34% 정도 유의하게 감소시켰다. 그러나 폐렴 발생률은 3제요법 치료군에서 8%로 이중 기관지확장제 치료군의 5%에 비해 유의하게 높았다.

따라서 3제요법의 임상적인 이득과 ICS로 인한 부작용 위험(특히 폐렴)을 고려했을 때 ICS 사용의 효과가 클 것으로 예상되는 환자들을 선택하는 것이 중요하게 되었다. 공통적으로 1)천식 병력 2) 잦은 악화 병력(연 2회 이상) 3) 말초 혈액 호산구 증가(300cells/μL 이상) 등이 ICS 사용의 좋은 반응을 예측할 수 있는 인자로 알려져 있고, 특히 잦은 악화 병력과 말초 혈액 호산구 증가가 함께 있을 경우에는 3제요법의 이득이 더욱 뚜렷한 것으로 보고 있다.9 따라서 이러한 인자가 없는 환자라면, 폐기능 감소나 1회의 악화 병력만을 바탕으로 조기에 3제요법을 사용하는 것 보다는 먼저 LABA/LAMA 사용을 권하고, 동시에 다음의 사항을 고려해 보아야 한다. 금연 여부와 흡입기를 정확하게 매일 사용하고 있는지 확인해보는 것이 가장 중요하며, 동반된 질환 (comorbid disease)을 감별해야 하는데 특히 심혈관계 질환과 폐암을 감별해야 한다. 마지막으로, 3제 요법에도 불구하고 악화가 지속되고 폐렴이 발생되는 환자라면 ICS 지속 사용 여부 결정 및 roflumilast 또는 azithromycin 등으로의 전환 및 추가 치료를 위하여, 전문가에게 의뢰하는 것을 고려해야 한다.10

References

1. Calverley PM, Anderson JA, Celli B, Ferguson GT, Jenkins C, Jones PW, Yates JC, Vestbo J: Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2007, 356:775-789.

2. Lee SH, Lee JH, Yoon HI, Park HY, Kim TH, Yoo KH, Oh YM, Jung KS, Lee SD, Lee SW: Change in inhaled corticosteroid treatment and COPD exacerbations: an analysis of real-world data from the KOLD/KOCOSS cohorts. Respir Res 2019, 20:62.

3. Crim C, Calverley PM, Anderson JA, Celli B, Ferguson GT, Jenkins C, Jones PW, Willits LR, Yates JC, Vestbo J: Pneumonia risk in COPD patients receiving inhaled corticosteroids alone or in combination: TORCH study results. Eur Respir J 2009, 34:641-647.

4. Crim C, Dransfield MT, Bourbeau J, Jones PW, Hanania NA, Mahler DA, Vestbo J, Wachtel A, Martinez FJ, Barnhart F, et al: Pneumonia risk with inhaled fluticasone furoate and vilanterol compared with vilanterol alone in patients with COPD. Ann Am Thorac Soc 2015, 12:27-34.

5. Brassard P, Suissa S, Kezouh A, Ernst P: Inhaled corticosteroids and risk of tuberculosis in patients with respiratory diseases. Am J Respir Crit Care Med 2011, 183:675-678.

6. Wedzicha JA, Banerji D, Chapman KR, Vestbo J, Roche N, Ayers RT, Thach C, Fogel R, Patalano F, Vogelmeier CF: Indacaterol-Glycopyrronium versus Salmeterol-Fluticasone for COPD. N Engl J Med 2016, 374:2222-2234.

7. Papi A, Vestbo J, Fabbri L, Corradi M, Prunier H, Cohuet G, Guasconi A, Montagna I, Vezzoli S, Petruzzelli S, et al: Extrafine inhaled triple therapy versus dual bronchodilator therapy in chronic obstructive pulmonary disease (TRIBUTE): a double-blind, parallel group, randomised controlled trial. Lancet 2018, 391:1076-1084.

8. Lipson DA, Barnhart F, Brealey N, Brooks J, Criner GJ, Day NC, Dransfield MT, Halpin DMG, Han MK, Jones CE, et al: Once-Daily Single-Inhaler Triple versus Dual Therapy in Patients with COPD. N Engl J Med 2018, 378:1671-1680.

9. Watz H, Tetzlaff K, Wouters EF, Kirsten A, Magnussen H, Rodriguez-Roisin R, Vogelmeier C, Fabbri LM, Chanez P, Dahl R, et al: Blood eosinophil count and exacerbations in severe chronic obstructive pulmonary disease after withdrawal of inhaled corticosteroids: a post-hoc analysis of the WISDOM trial. Lancet Respir Med 2016, 4:390-398.

10. Viniol C, Vogelmeier CF: Exacerbations of COPD. Eur Respir Rev 2018, 27.

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