당화혈색소

심부전 동반 당뇨병 환자의 당화혈색소(A1C) 목표치는 7~8%로 설정했다. 아직 심부전 동반 당뇨병 환자의 A1C 목표치를 제시할 수 있는 근거가 부족하기에 미국 당뇨병 가이드라인과 동일한 목표치를 주문했다.

단 심부전 중증도를 포함한 동반질환 상태를 파악해 개별화된 치료목표를 설정해야 한다는 단서를 달았다. A1C를 낮췄을 때 얻을 수 있는 혜택과 잠재적 위험을 평가해 목표치를 결정해야 한다는 의미다. 강력한 혈당조절의 혜택이 나타나기까지의 시간(lag period)은 10여년이 필요하므로, 혈당강하제는 환자의 기대여명과 잠재적 혜택 및 위험을 고려해 최종 결정하도록 했다.

SGLT-2억제제 심부전 동반 당뇨병 환자에게 ‘최적’

카나글리플로진, 다파글리플로진, 엠파글리플로진 등 SGLT-2억제제는 심부전 동반 또는 위험이 높은 당뇨병 환자에게 최적의 선택임을 명확히 했다. SGLT-2억제제는 심부전으로 인한 입원, 심혈관사건 등 위험을 낮출 수 있다는 이유에서다.

게다가 최근 SGLT-2억제제는 당뇨병을 동반하지 않은 심부전 환자에게도 유용한지 확인하기 위한 연구가 진행돼 한층 더 강력한 치료제로 진화할지 기대를 모으고 있다. 다만 SGLT-2억제제의 생식기 칸디다증, 정상혈당인 당뇨병성 케톤산증, 하지절단, 골절 등 위험을 고려해 심혈관계 혜택과의 균형을 맞춰 치료를 진행하도록 주문했다.

메트포르민 심부전 동반 당뇨병 환자에게 ‘합리적’

당뇨병 치료의 1차선택인 메트포르민은 심부전 동반 또는 위험이 높은 당뇨병 환자 치료제로 합리적이라고 명시했다. 메트포르민은 젖산산증(lactic acidosis) 위험을 높인다는 우려로 과거 심부전 환자에게 금기사항이었지만, 다양한 관찰연구에서 생존혜택이 보고돼 이번 성명에 이름을 올렸다.

하지만 메트포르민 복용 후 심인성 쇼크 또는 분포성 쇼크 등 젖산산증 관련 급성 증상이 나타나면 치료를 중단하도록 했다.

GLP-1제제 안전하지만 HFrEF 환자에게는 주의

GLP-1수용체작용제는 심부전 위험이 높은 당뇨병 환자에게 안전한 치료제이지만 일부 환자에서는 투약에 주의해야 한다며 중립적인 선택지로 남겨뒀다. GLP-1수용체작용제는 대규모 무작위 연구를 통해 당뇨병 환자의 주요심혈관사건(MACE)과 사망 위험을 낮추는 혜택이 입증됐다. 게다가 심부전으로 인한 입원 위험에도 영향을 미치지 않아, 심부전 예방효과는 없을지라도 심부전 위험이 높은 당뇨병 환자에게 안전한 치료제로 자리 잡았다.

단 박출률 감소 심부전(HFrEF) 환자와 최근 대상부전(decompensation) 발병 환자는 GLP-1수용체작용제를 주의해야 한다고 선을 그었다. 이들에게서 GLP-1수용체작용제의 혜택을 확인한 근거가 없고 최근 소규모 무작위 연구들에서 예후악화를 보고해 치료에 신중해야 한다는 지적이다.

설포닐우레아계 CAROLINA 연구로 분위기 전환할까

설포닐우레아계는 심부전 동반 당뇨병 환자 치료제로 제시하기에 근거가 부족하다고 판단돼 이번 성명에서 힘을 발휘하지 못했다. 하지만 분위기 전환 가능성은 남아 있다. 지난달 10일 미국당뇨병학회 연례학술대회(ADA 2019)에서 공개된 CAROLINA 연구결과에서 설포닐우레아계인 글리메피리드(1일 최대 4mg)가 리나글립틴과 비교해 심혈관질환 위험을 높이지 않아, 심혈관에 위험한 약이라는 오명을 벗었기 때문이다.

심혈관 안전성 평가에는 심부전으로 인한 입원도 포함됐다. 이에 따라 향후 설포닐우레아계가 심부전 동반 당뇨병 환자에게도 안전할지에 대한 논의가 이뤄질 것으로 전망된다.

인슐린 메트포르민·SGLT-2억제제에 밀려

인슐린은 심부전 동반 당뇨병 환자 치료제로 메트포르민과 SGLT-2억제제보다 우선순위가 밀렸다. 성명에서는 인슐린 없이 메트포르민, SGLT-2억제제 등으로 혈당이 조절된다면 인슐린보다는 이러한 항당뇨병제 치료를 진행하도록 했다.

ORIGIN 무작위 대조군 연구결과, 인슐린은 심부전으로 인한 입원 등을 포함한 심혈관 예후에서 표준치료와 차이가 없었다. 하지만 인슐린이 심부전 위험을 높인다는 관찰연구 결과가 보고되고, 임상연구의 하위분석에서도 인슐린이 심부전 동반 당뇨병 환자의 사망 위험을 높인다는 것이 시사돼 이번 성명에서 인슐린 투약에 주의를 요구한 것이다. 아울러 인슐린은 체중증가 및 저혈당증과의 연관성이 확인돼 투약 시 신중한 모니터링이 필요하다고 주문했다.

DPP-4억제제 심혈관 ‘혜택’ 입증 근거 불충분

알로글립틴, 리나글립틴, 삭사글립틴, 시타글립틴 등 DPP-4억제제는 심부전 위험이 높은 당뇨병 환자 치료제로 이름을 올리지 못했다. DPP-4억제제는 심혈관 혜택을 입증한 근거가 없으며, 일부 DPP-4억제제는 심혈관질환 고위험군인 당뇨병 환자의 심부전으로 인한 입원위험이 보고됐다는 이유에서다.

또 DPP-4억제제가 심부전 동반 당뇨병 환자에게 미치는 영향과 관련해 기전 상 우려스러운 신호가 확인되는 등 이와 관련한 연구가 더 필요한 상황. 결과적으로 AHA·HFSA는 위험 대비 혜택 측면에서 심부전 동반 또는 위험이 높은 당뇨병 환자에게 DPP-4억제제를 투약하기에는 어려움이 있다고 판단했다.

티아졸리딘디온계 심부전 없는 당뇨병 환자도 ‘주의’

티아졸리딘디온계에도 암운이 드리웠다. 무작위 대조군 연구에서 티아졸리딘디온계가 심부전이 없는 환자의 심부전으로 인한 입원율 증가와 관련된 것으로 보고됐기 때문. 게다가 HFrEF 동반 당뇨병 환자는 티아졸리딘디온계 복용 시 심부전 위험증가가 확인됐다. 이에 성명에서는 티아졸리딘디온계를 심부전 동반 당뇨병 환자 치료제로 권고하지 않았고, 심부전이 없는 당뇨병 환자도 심부전 위험이 높아질 수 있다고 경고했다.

ADA와 심부전

한편 지난해 미국당뇨병학회(ADA)와 유럽당뇨병학회(EASD)는 당뇨병 관리 공동가이드라인을 발표, “죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 병력의 제2형당뇨병 환자에서 심부전이 동반됐거나 위험이 우려되는 경우 SGLT-2억제제가 권고된다”고 밝혔다. SGLT-2억제제만이 이름을 올린 이유는 역시 임상연구 결과에 근거했기 때문이다.

EMPA-REG OUTCOME 연구에서 엠파글리플로진은 다양한 하위분석을 통해 광범위한 심혈관질환 위험감소 혜택을 나타냈다. 우선 EMPA-REG OUTCOME 연구의 전체환자 분석에서는 엠파글리플로진 치료군의 심부전 입원율이 35% 유의하게 낮았다.

또 다른 SGLT-2억제제 카나글리플로진도 CANVAS 연구에서 심부전 입원율을 33% 유의하게 감소시키며 심부전 혜택을 선보였다. 두 학회의 공동가이드라인이 준비되는 시기에는 아직 다파글리플로진의 심부전 혜택을 검증한 DECLARE-TIMI 58의 최종결과가 발표되기 전이었다. 때문에 다파글리플로진의 심부전 혜택은 해당 가이드라인에 반영되지 못했다.

한편 다파글리플로진은 DECLARE-TIMI 58 연구에서 심부전 혜택을 입증받은 바 있다. 다파글리플로진은 주요 1차 종료점인 심혈관 사망 또는 심부전 입원율 복합빈도를 17% 줄이면서 통계적 유의성을 확보했다(HR 0.83, P=0.005).

개별인자를 보면 심부전 입원율이 27%(HR 0.73, 95% CI 0.61-0.88) 감소했고 심혈관 사망은 2%(HR 0.98, 95% CI 0.82-0.17) 줄어, 다파글리플로진의 심혈관 임상혜택이 심부전 위험을 크게 낮추는 데서 기인하는 것으로 분석됐다.

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