무엇이 달라졌나

2016년 가이드라인에서는 비타민 K 길항제나 비-비타민 K 길항제(NOAC) 중에서 의사의 결정과 환자의 선호도를 고려해 선택하도록 했다. 하지만 이번 가이드라인에서는 그 이후에 발표된 2개의 무작위 임상시험인 PIONEER AF-PCI, RE-DUAL PCI 연구에 무게를 뒀다. 이 연구들은 각각 경피적관상동맥중재술(PCI) 시행 심방세동 환자에서 항혈소판제인 P2Y12억제제와 NOAC인 리바록사반과 다비가트란의 병용요법을 평가했다. 그 결과 비타민 K 길항제와 이중항혈소판요법(DAPT)을 함께 적용하는 삼중항혈전요법보다 출혈 합병증 발생률을 감소시킨 것으로 나타났다. 그리고 모든 원인 사망, 입원에 대한 아웃컴 감소로 이어졌다.

관련 내용에 대해 가이드라인에서는 “WOEST 연구의 경우 PCI 환자 중 비타민 K 길항제를 복용하고 있는 환자에서 아스피린을 제외하고 클로피도그렐을 적용한 이중항혈전요법이 아스피린을 포함한 삼중항혈전요법 전략이 출혈 합병증 위험은 줄였고 혈전 사건 감소효과도 보고했다”며 아스피린 없는 NOAC 기반 항혈전요법의 효과 및 안전성을 강조했다.

경구용 항응고제 선택 

치료전략 및 치료기간 

항응고제 치료에서는 경구용 항응고제 사용을 강조했고, 최근 근거들을 반영해 금기사항이 없는 대부분의 환자에게 NOAC을 우선 사용하도록 권고했다.

가이드라인 위원회는 허혈 및 심장색전성 사건에 대한 NOAC의 효과를 평가할 수 있는 임상시험은 없지만, NOAC으로 인해 출혈합병증(두개내출혈 포함)이 항혈전효과의 반감없이 감소했다는 점에 무게를 뒀다고 설명했다. NOAC 간 1:1(head-to-head) 비교임상이 없는 상황이어서 특정 NOAC 제제에 대한 선호도는 제시하지 않았다.

비타민 K 길항제의 경우 임상현장에서 완전 배제하지는 않았다. PCI 시행 전 비타민 K 길항제를 투여받고 있던 환자가 INR이 잘 조절되고 합병증 병력이 없다면 시술 후에도 지속적으로 사용할 수 있다고 적시했다.

적용용량

NOAC 용량은 각 임상시험에서 사용한 용량을 적용하도록 했다. PCI에 관련된 근거가 없을 경우에는 심방세동 환자의 뇌졸중 예방으로 승인받은 용량을 적용한다. 이번 가이드라인에서는 PCI 예정 심방세동 환자에서 NOAC과 항혈소판제의 병용요법에 대한 근거로 PIONEER AF-PCI, RE-DUAL PCI 연구를 다루고 있다.

PIONEER AF-PCI 연구에서는 리바록사반 15mg 1일 1회 + P2Y12억제제 전략과 리바록사반 2.5mg 1일 2회 + 이중항혈소판요법을 평가했고, RE-DUAL PCI 연구에서는 다비가트란 150mg 1일 2회 또는 110mg 1일 2회 + P2Y12억제제를 평가했다.

전반적으로 NOAC이 더 좋은 효과와 안전성을 보고한 가운데 통계적으로 유의하지는 않았지만, 다비가트란 110mg 기반 전략은 허혈성사건이 증가시키는 경향을 보였다.

이에 가이드라인 위원회는 “다바가트란 110mg 전략은 출혈성 위험이 높은 환자에게, 150mg 전략은 혈전성 위험이 높은 환자에게 적용할 수 있을 것으로 보인다”고 부연했다.

한편 비타민 K 길항제를 선호할 경우에는 INR 타깃에서 치료가능 범위(therapeutic range)를 더 낮출 수 있도록 적용해야 한다고 제언했다.

항혈소판요법

- 제제 선택

큰 틀에서 클로피도그렐을 우선 권고했지만, 아스피린에 대한 내용을 누락하진 않았다. 아스피린 치료경험이 없는 초치료 환자에게는 325mg의 부하용량 투여 후 1일 75~100mg의 유지용량을 투여한다. 이와 함께 강력한 P2Y12 수용체 길항제로 꼽히는 프라수그렐, 티카그렐러에 대한 내용도 기술했다. 관련 근거에서 클로피도그렐과 프라수그렐과 티카그렐러는 높은 출혈률을 보였다.

이에 가이드라인에서는 경구용 항응고 치료를 받는 대부분의 PCI 시행 심방세동 환자의 출혈 합병증 위험 감소 측면을 감안해 클로피도그렐을 경구용 P2Y12억제제로 선택하도록 했다. 클로피도그렐 용량은 부하용량 600mg 후 1일 75mg의 유지용량으로 적용하도록 했다.

한편 가이드라인에서는 티카그렐러와 다비가트란의 병용요법을 평가한 근거가 있다. 효과 측면에서는 PLATO 연구와 일관되게 높은 항혈소판 효과를 보였지만, 예상대로 출혈위험은 더 컸다. 이에 “경구용 항응고제와 티카그렐러 병용요법에 대해서는 추가적인 근거들이 필요하다”며 과제를 제시했다.

치료강도 조정

가이드라인에서는 환자의 위험도에 따라서 P2Y12 억제 치료 강도를 조정할 수 있다는 점을 강조했다. 그 핵심에는 환자별 위험성 파익이 있다. 대표적으로 ACS 환자의 경우 높은 허혈·혈전성 위험, 낮은 출혈 위험을 보이기 때문에 이 환자군에게는 티카그렐러를 치료전략으로 고려할 수 있다. 티카그렐러는 180mg 부하용량으로 투여하고 90mg 1일 2회 전략으로 유지요법을 시행한다. PCI 후 60mg 1일 2회 전략에 대해서는 아직 진행된 연구가 없다. 단 티카그렐러를 투여할 때는 RE-DUAL PCI 연구 결과를 참조해 아스피린은 P2Y12억제제로 투여하지 않도록 했다.

한편 프라수그렐에 관련된 근거는 많지 않다. 그리고 관련된 하나의 연구에서는 프라수그렐을 포함한 삼중항혈전요법을 적용했을 때 출혈 발생률이 4배 이상 증가한 것으로 나타났다.

추가적으로 가이드라인에서는 항혈소판제 선택을 위해 혈소판 기능 또는 유전자 검사를 일반적으로 권고하지 않았다.

이중항혈전요법 vs 삼중항혈전요법

이번 업데이트에서는 이중항혈전요법을 강조했다. 가이드라인에서는 “경구용 항응고제와 P2Y12억제제(아스피린 제외)를 병용한 이중항혈전요법을 평가한 무작위 임상시험에서 퇴원 시점부터 이중항혈전요법은 삼중항혈전요법 대비 혈전성 사건 예방효과를 떨어뜨리지 않으면서 출혈 합벙증 위험은 유의하게 낮추는 것으로 나타났다”며 근거 내용을 정리했다.

이중항혈전요법과 삼중항혈전요법을 비교한 3개의 임상시험을 분석한 결과 각 임상시험에서 삼중항혈전요법의 적용기관과 사용한 항응고제의 종류는 달랐지만 이중항혈전요법은 삼중항혈전요법 대비 주요 및 비주요 출혈 발생률을 53% 줄인 것으로 나타났다(OR 0.48, 95% CI 0.34-0.68, P＜0.001). 동시에 사망, 심근경색증, 재관류술, 혈전색전증사건, 스텐트 혈전증 등 심혈관사건 발생 위험은 증가하지 않았다(OR 0.91, 95% CI 0.64-1.29, P=0.61). 또다른 메타분석에서도 비슷한 경향이 보고됐다.

아스피린의 경우 PCI 시술 전후 기간(peri-PCI period)에 제한적으로 적용하도록 권고했다. 가이드라인에서는 “아스피린은 COX-1 효소에 비가역적으로 바인딩해 잔여 혈소판 억제효과가 지속된다”고 강점을 설명했지만, “허혈·혈전성 위험이 높고 출혈 위험이 낮은 환자에서는 퇴원 후 짧은 시간동안만 아스피린을 포함한 항혈전요법등을 시행한다”며 제한적 사용을 강조했다.

또 같은 맥락에서 아스피린 투여기간 결정은 의사의 재량권이지만 선택적인 환자에서 아스피린 사용은 PCI 후 1개월까지로 하되 그 이상의 기간을 넘기지는 않도록 했다.

이중항혈전요법의 시작, 즉 단독항혈소판요법의 중단시점은 허혈 및 혈전 위험과 출혈 위험을 고려해 결정하도록 했다. 이전 가이드라인에서는 단독 항혈소판요법을 대부분의 환자에서 1년 시점에 중단해야 한다고 권고했지만, 이번 가이드라인에서는 혈전 위험이 낮고 출혈 위험이 높은 경우 PCI 후 6개월 시점에 중단하도록 했다.

추가적으로 단일 항혈소판치료 종료 후에는 경구용 항응고제를 뇌졸중 예방용량으로 투여하지만, 허혈 및 혈전성 위험이 높고 출혈 위험이 낮은 환자에서는 단독 항혈소판요법도 지속할 수 있다는 내용도 언급했다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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