리라글루타이드 적응증 확대

미국식품의약국(FDA)이 GLP-1수용체작용제인 리라글루타이드의 적응증을 10세 이상 제2형당뇨병 환자에게까지 확대했다. 이 적응증의 확대는 10~17세 제2형당뇨병 환자에게 메트포르민과 병용한 연구결과를 근거로 진행됐다. 이 연구에서 리라글루타이드 + 메트포르민은 혈당과 체중을 감소시킨 것으로 나타났다.

이에 가이드라인의 ‘소아 및 청소년환자’ 부분에서는 메트포르민±기저 인슐린으로 혈당 타깃에 도달하지 못했을 경우 10세 이상의 소아 환자에게 리라글루타이드 치료를 고려할 수 있다는 내용으로 권고사항이 수정됐다. 리라글루타이드 사용에 수질암종의 가족력 여부는 영향을 미치지 않는다는 점도 추가내용으로 더해졌다.

이와 함께 어린 연령에서 제2형 당뇨병이 발생한 환자에게 사용할 수 있는 약물 목록에도 인슐린, 메트포르민과 함께 리라글루타이드를 추가했다.

한편 큰 관리전략의 틀에서는 리라글루타이드보다는 메트포르민에 무게를 뒀다. 가이드라인에서는 TODAY 연구결과를 들어 “메트포르민 단독요법이 대상환자 중 절반에서 당화혈색소를 8% 이하로 조절할 수 있었고, 생활습관개선과 메트포르민 병용요법이 메트포르민 단독요법보다 더 나은 혈당조절 효과를 보이지 못했다”면서 메트포르민 단독요법을 우선 고려할 것을 당부했다.

REWIND

REWIND 연구는 1주 1회 투여 GLP-1수용체작용제인 둘라글루타이드의 심혈관 아웃컴 임상시험(CVOT)이다. 연구에서는 심혈관사건 위험이 있거나 심혈관질환 병력이 있는 제2형당뇨병 환자 9990명을 대상으로 위약군 대비 주요유해심혈관사건(MACE) 발생 위험을 분석했다. 환자들의 평균 연령은 66세였고, 평균 당뇨병 유병기간은 약 10년이었다. 베이스라인에서 죽상동맥경화성 심혈관사건 병력이 있었다. 평균 추적관찰 기간은 5.4년이었다.

비치명적 심근경색증증, 비치명적 뇌졸중, 심혈관 원인 사망에 대한 종합 종료점을 평가한 결과 둘라글루타이드는 위약 대비 위험을 12% 감소시켰다(HR 0.88, 95 CI 0.79-0.99, P=0.026). 이는 심혈관 사건 병력 여부에 상관없이 모든 하위환자군에서 일관된 효과를 보였고, 모든 원인 사망률도 양군에 차이가 없었다.

이를 기반으로 가이드라인에서는 주요심혈관유해사건(MACE) 위험을 줄인 GLP-1수용체작용제 목록을 새롭게 정리했다. 가이드라인에서는 리라글루타이드가 심혈관질환이 동반된 제2형당뇨병 환자의 MACE 감소에 FDA 승인을 받았다는 점을 강조했고, 리라글루타이드를 비롯해 둘라글루타이드, 세마글루타이드가 심혈관 아웃컴 임상시험에서 위약 대비 MACE 아웃컴에 대한 효과 우위를 보였다는 점도 설명했다. 추가적으로 둘라글루타이드에 대해서는 “베이스라인 ASCVD 여부에 상관없이 일관된 혜택을 보였다”고 덧붙였다.

CREDENCE

CREDENCE 연구에서 카나글리플로진은 제2형당뇨병과 알부민뇨가 동반된 환자에서 신장 종합 아웃컴(말기신장부전, 혈청크레아티닌 수치 2배 이상 증가, 신장원인 사망) 발생 위험을 34% 추가로 감소시킨 것으로 나타났다(HR 0.66, 95% CI 0.53-0.81). 대상 환자들은 레닌 안지오텐신계(RAS) 차단제를 처방받고 있었고, 혈압과 혈당은 적절히 조절되고 있었다. 게다가 추정사구체여과율(eGFR)이 30~45ml/min/1.73㎡인 환자에서 주요 심혈관 유해사건(MACE)와 심부전 입원 위험도 감소시킨 것으로 나타났다. 유해사건에 관련된 위험도 고려해야 하지만, SGLT-2억제제는 전반적으로 만성신장질환을 동반한 제2형당뇨병 환자에서 위험 대비 혜택이 큰 것으로 나타났다. 연구에서 하지절단, 골절, 급성 신장손상, 고칼륨혈증은 보고되지 않았지만, 당뇨병성 케톤산증 위험은 증가한 것으로 나타났다.

이를 기반으로 가이드라인 ‘미세혈관 합병증 및 족부관리’ 부분의 권고사항이 △유병기간이 5년 이상인 제1형당뇨병 환자, 모든 제2형당뇨병 환자, 고혈압을 동반한 환자에서 치료받고 있는 전략에 상관없이 1년 1회 이상 소변 알부민 수치와 ‘eGFR’을 평가한다 △제2형당뇨병과 당뇨병성 신장질환을 동반한 환자에서 eGFR 30ml/min/1.73㎡ 이상, 특히 알부민뇨가 300mg/g 초과인 환자에서 SGLT-2억제제는 만성신장질환 진행, 심혈관사건 위험을 감소시키기 위해 고려할 수 있다. 심혈관사건 위험이 높은 만성신장질환 환자에서 GLP-1수용체작용제는 알부민뇨, 심혈관사건 진행 위험을 감소시킬 수 있다로 수정됐다.

이와 별도로 안지오텐신전환효소(ACE) 억제제나 안지오텐신수용체차단제(ARB)로 치료받고 있는 알부민뇨 환자의 치료반응 평가와 만성신장질환 진행 여부를 확인하기 위해 소변 알부민-크레아티닌 비율을 지속적으로 평가한다는 권고사항은 삭제됐다.

DECLARE-TIMI 58

다파글리플로진 심혈관 아웃컴 연구인 DECLARE-TIMI 58 연구도 권고사항에 변화를 줬다. DECLARE-TIMI 58 연구는 제2형 당뇨병 환자 1만 7160명을 대상으로 다파글리플로진의 MACE 발생위험을 평가한 CVOT다. 베이스라인에서 환자들의 평균 연령은 64.4세, 체질량지수는 32kg/㎡, 평균 유병기간은 11년, 당화혈색소(A1C)는 8.3%였다.

평균 4.2년 관찰결과 심혈관 사망 및 심부전 입원 위험은 17%, 심혈관사망, 심근경색증, 허혈성 뇌졸중 등 MACE 발생률은 7% 감소한 것으로 나타났다. 2차 종료점에서는 신장 관련 아웃컴도 24% 낮춘 것으로 나타났다.

가이드라인에서는 이 연구를 근거로 다파글리플로진이 심부전 입원 및 만성 신장질환 감소를 보였다는 내용을 추가했다. 또 처방정보가 변경된 부분도 반영해 약물 투여가 가능한 추정 사구체여과율(eGFR) 기준을 60 mL/min/1.73㎡ 이상에서 45mL/min/1.73㎡ 이상으로 변경했다.

REDUCE-IT

REDUCT-IT 연구에서는 고순도·고용량 오메가-3 지방산인 아이코사펜트 에틸 4g의 심혈관 혜택을 평가했다. 중성지방을 떨어뜨리는 아이코사펜트 에틸은 심혈관 사망, 심근경색증, 관상동맥 재관류술, 불안정형 협심증의 통합 종료점 발생 위험을 위약 대비 25% 감소시켰다. 심혈관 사망, 심근경색증, 뇌졸중 등 발생 위험도 26% 더 떨어뜨린 것으로 나타났다. 하위분석에서도 일관된 혜택을 보였다.

이를 근거로 ADA는 중성지방이 높은 환자에게 스타틴과 함께 아이코사펜트 에틸을 병용할 경우 심혈관사건 위험을 감소시킬 수 있다고 정리했다. 여기에 더해 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD)나 다른 심장 위험인자가 있는 당뇨병 환자가 스타틴으로 LDL-C가 조절되고 있지만 중성지방이 높은 경우 심혈관 위험을 줄이기위해 아이코사펜트 에틸을 고려할 수 있다고 정리했다.

CGM

연속혈당측정(CGM)에 관련해 업데이트된 내용도 함께 담았다. 가이드라인에서는 “당뇨병 환자의 적정 혈당목표 도달을 확인하기 위해혈당 관찰은 중요한 중재전략이고, 인슐린으로 치료받는 환자들을 대상으로 한 주요 임상시험들에서는 자가혈당측정(SMBG)이 중재전략 중 하나로 적용되고 있다”고 전제했다. 또 최근 수년 간 CGM은 혈당평가를 위한 대안적 전략으로 자리를 잡아가고 있다고 평했다. 

이런 가운데 혈당 범위 유지시간에 대한 국제 컨센서스(International Consensus on Time in Range)에서는 표준화된 CGM 메트릭스를 제시했다. 

혈당범위 내 유지시간에 대한 국제 컨센서스에서는 표준화된 CGM 메트릭스로 △CGM 측정을 시행한 날자(14일 권고) △전체 CGM 측정 시간 중 활성화된 비율(14일 중 70% 권고) △평균 혈당 △혈당관리지표 △혈당변동성 36% 이하 △혈당 250mg/dL 초과가 측정된 시점과 유지된 시간 비율 △혈당 181~250mg/dL가 측정된 시점과 유지된 시간 비율 △혈당 70~180mg/dL이 측정된 시점과 유지된 시간 비율 △혈당 54~69mg/dL가 측정된 시점과 유지된 시간 비율 △혈당 54mg/dL 미만으로 측정된 시점과 유지된 시간 비율을 확인하도록 했다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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