스타틴 이론

지난 2013년 미국심장학회·심장협회(ACC·AHA)의 콜레스테롤 가이드라인 발표와 함께 상승세를 탄 이상지질혈증 치료 접근법은 ‘스타틴 이론’이었다. 양 학회의 새 가이드라인은 ‘스타틴 이론’이 가장 큰 영향력을 발휘한 결과였다. 일련의 임상연구를 통해 지질치료에 의한 심혈관질환 예방효과를 입증받은 약물은 스타틴이 유일무이하다는 것이 핵심요지다.

가이드라인에서는 지질치료를 위한 1차약제로는 스타틴을, 아니 스타틴만을 무대에 올려 아리아(aria)를 부를 수 있도록 전권을 부여했다. “죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 예방에 있어 스타틴의 사용을 지지”는 것이 이유다. 이는 ‘스타틴 이론’에 근거한 것으로, 이를 임상에 적용하면 이상지질혈증 치료를 위해 LDL콜레스테롤을 얼마나 내려야 하느냐보다 얼마나 강한 스타틴을 써야 하느냐에 초점이 맞춰진다.

LDL 이론

ACC·AHA 가이드라인은 ‘스타틴 이론’을 앞세워 약제 중심, 즉 스타틴 강도에 따른 지질치료를 강하게 권고했다. 이상지질혈증 환자의 심혈관질환 예방과 관련해 스타틴의 임상혜택만을 인정하는 ‘스타틴 이론’은 LDL콜레스테롤은 스타틴으로 조절해야 심혈관질환 예방효과를 담보할 수 있다는 전제 하에, 지질 목표치를 기준으로 하는 전통적 치료의 틀을 밀어냈다.

하지만 상승세를 구가하던 ‘스타틴 이론’은 2015년 IMPROVE-IT 연구의 등장과 함께 새로운 도전에 직면하게 된다. 이 연구에서 스타틴과 비스타틴계 지질저하제 병용요법을 통해 스타틴 단독요법 대비 심혈관사건 상대위험도를 유의하게 감소시킬 수 있다는 것이 입증됐다. 더 이상 유일무이한 LDL콜레스테롤조절제로서 스타틴의 역할을 고집하기가 어려워진 것이다.

또한 이 연구에서는 병용요법을 통해 LDL콜레스테롤을 기존 목표치보다 더 낮게 조절해 심혈관질환 예방효과를 유도할 수 있었다. 이로 인해 지질치료의 심혈관질환 예방효과가 약제의 특성보다는 LDL콜레스테롤 강하 자체에서 기인한다는 점이 다시금 주목받기 시작했다. 어떠한 약제 또는 전략을 사용하든 LDL콜레스테롤을 최대한 낮추는 것이 우선이라는 ‘LDL 이론’이 학계의 무대에 복귀한 것이다.

가설에서 통설로

‘LDL 이론’은 지난 2017년 보고된 유럽동맥경화학회(EAS)의 전문가 합의성명을 통해 가설에서 통설로 영전하며 확고한 위치를 점했다. EAS는 European Heart Journal 2017에 성명을 발표, “지금까지의 연구결과를 종합한 결과, LDL콜레스테롤과 ASCVD의 인과관계를 확인했다”고 밝혔다.

EAS는 연구검토에 근거해 “ASCVD의 병태생리학적 측면에서 LDL이 원인인자라는 강력하고 일관된 근거가 있다”며 “LDL콜레스테롤을 낮출수록 임상혜택은 더 커진다”고 밝혔다. 또 “LDL콜레스테롤 감소 정도에 따라 심혈관질환 상대위험도와 절대위험도 감소가 모두 달라진다”며 강하의 폭이 클수록 심혈관 임상혜택도 커진다는 점을 분명히 했다.

AACE의 화룡점정

같은 해 ‘LDL 이론’의 상승세에 화룡점정(畵龍點睛)을 더한 것은 미국임상내분비학회(AACE)였다. 미국 내분비학계가 새로운 지질 가이드라인을 발표, 기존 LDL콜레스테롤 목표치로도 심혈관질환 예방의 실효를 거두지 못하는, 즉 심혈관질환 위험이 극에 달한 이상지질혈증 환자들에게 기존보다 적극적인 지질치료를 주문하고 나섰다.

AACE는 지난 2017년 미국내분비학회(ACE)와 공동으로 ‘이상지질혈증 관리와 심혈관질환 예방 가이드라인’을 발표했다. 가이드라인에서는 먼저 ACC·AHA 콜레스테롤 가이드라인과 달리 지질 목표치를 명시했다는 점이 주목된다. 심혈관질환 병력과 위험인자에 따라 ASCVD 위험도를 저·중·고위험군으로 분류하고, 각각의 위험군에 적합한 LDL콜레스테롤 목표치를 제시했다.

심혈관질환 극위험군

AACE는 지질 목표치의 기존 틀을 유지하되, 심혈관질환 위험군 분류를 좀 더 세분화해 이전보다 강력한 LDL콜레스테롤 조절을 주문했다. 가이드라인의 ASCVD 위험도에 따르면, 저위험군(low risk)·중위험군(moderate risk)에 이어 고위험군(high risk)·초고위험군(very high risk)의 분류에 극위험군(extreme risk)이라는 최상위 등급이 신설됐다.

극위험군은 LDL콜레스테롤 70mg/dL 미만 달성 후에도 불안정형 협심증을 포함한 진행성 ASCVD를 겪고 있는 환자그룹이다. 여기에 당뇨병, 만성신장질환(CKD) 3·4기, 이형접합형 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH) 동반 심혈관질환 환자와 ASCVD 조기 발병력(남성 55세 미만, 여성 65세 미만)의 환자그룹도 극위험군에 속한다.

역대 최저 LDL 목표치 등장

AACE는 이 대목에서 ‘LDL 이론’을 차용해 역대 가장 파격적인 이상지질혈증 치료의 진보를 시험했다. 기존 가이드라인은 심혈관질환 초고위험군에게 LDL콜레스테롤＜70mg/dL 조절을 권고하고 이를 극한(極限)의 목표치로 제시한 반면, AACE는 초고위험군 위에 극위험군을 추가하고 이들에게 55mg/dL 미만까지 LDL콜레스테롤을 낮추라고 권고했다.

AACE는 이와 관련해 “ASCVD 극위험군 환자에서 고용량 스타틴 집중치료 또는 스타틴 + 에제티미브나 PCSK9억제제 병용을 통해 LDL콜레스테롤을 더 낮추고 55mg/dL 미만 목표치에 도달해야 한다”고 밝혔다. LDL콜레스테롤을 55mg/dL 미만까지 조절하도록 권고한 것은 이상지질혈증 치료 이래 AACE가 처음이다.

LDL콜레스테롤 강하 방법론

지질치료에 있어 ‘Lower is better’ 접근법의 유효성과 안전성에 대한 근거는 일정 부분 갖춰졌다. 심혈관질환을 막기 위해서는 LDL콜레스테롤을 최대한 끌어내려야 한다는 데 합의가 이뤄진 상태. 이제 다음 논쟁은 갈수록 낮아지는 LDL콜레스테롤 목표치를 어떻게 달성하느냐의 문제다.

학계가 지질치료와 관련해 ‘The lower, the better’ 접근법을 계속 밀어붙일 수 있었던 것은 강력한 지질강하를 가능케 하는 약물치료 전략이 있었기 때문이다. 임상시험을 통해 LDL콜레스테롤을 더 강력하게 조절한 결과 심혈관질환 예방혜택을 더 끌어올릴 수 있었고, 이러한 결과들이 모여 공격적인 지질치료의 근거로 작용했다.

스타틴 + 비스타틴계

LDL콜레스테롤 목표치를 기존보다 낮춰 잡으며 역대 최저치를 권고할 수 있었던 것은 고강도 집중 지질치료의 임상혜택에 근거한다. 즉 고강도 스타틴 단독요법과 함께 스타틴과 비스타틴계 지질저하제의 병용요법이 기여한 바 크다.

AACE는 “스타틴과 에제티미브 병용의 심혈관질환 예방효과를 검증한 IMPROVE-IT 연구에서 LDL콜레스테롤을 50mg/dL 선까지 낮춘 결과, 초고위험군이나 극위험군에 대한 초집중 지질치료의 임상혜택이 명백하게 밝혀졌다”고 언급했다. 또 PSCK9억제제 에볼로쿠맙의 심혈관 임상혜택을 검증한 FOURIER 연구를 예로 들어 “스타틴과 병용해 치료한 결과, LDL콜레스테롤을 평균 30mg/dL 미만으로 낮춰 심혈관사건 위험까지 줄일 수 있었다”며 “초고위험군 또는 극위험군에서 초집중 지질치료의 임상혜택을 지지한다”고 부연했다.

고강도 스타틴 치료

‘LDL 이론’이 정설로 인정받는 데는 고강도 스타틴 집중요법 또한 큰 역할을 했다. JAMA Cardiology 2017에 발표된 ‘ASCVD 환자에서 스타틴 강도와 사망률 연관성’에 관한 연구에 따르면, 고용량의 스타틴 치료일수록 사망률 감소 폭이 더 큰 것으로 나타났다.

미국 스탠포드의대 Fatima Rodriguez 교수팀은 리얼월드에서 스타틴 치료강도에 따라 사망위험이 어떻게 달라지는지를 분석하고자 재향군인 헬스케어시스템 자료를 바탕으로 회귀적 코호트 연구를 진행했다. 스타틴 치료강도는 ACC·AHA 가이드라인을 기준으로 고·중·저강도로 나눴다. 

1차 종료점은 고강도 스타틴 전략에 따른 모든 원인에 의한 사망을 평가했다. 추적관찰 결과 연간 사망률은 치료강도가 높을수록 낮아지는 경향을 보였다. 고강도 전략군의 사망률은 4.0%, 중강도 전략군은 4.8%, 저강도는 5.7%였다. 스타틴 치료를 받지 않은 환자는 6.6%의 사망률을 나타냈다(P＜0.001).

단독요법의 한계

지질치료 분야에서는 스타틴의 탁월한 임상혜택으로 LDL콜레스테롤을 적절히 조절할 수 있었고, 궁극적으로는 심혈관질환 예방효과를 지속적으로 개선해 왔다. 하지만 지질치료를 통한 심혈관질환 예방의 여정은 아직 갈 길이 멀다. 지질치료 시 약물 단독요법의 한계를 두고 하는 말이다.

최근까지 제기돼 왔던 지질치료의 한계는 크게 두 가지 측면에서 조명해볼 수 있다. 첫째 단독요법으로 LDL콜레스테롤 목표치를 달성하지 못하는 사례들이 여전히 남아 있다. 고강도 스타틴이 큰 힘을 발휘하고 있지만, 불내약성이라든지 부작용 위험 또는 갈수록 낮아지는 목표치 등이 스타틴에 힘을 더해줄 수 있는 비스타틴계 지질치료제의 필요성을 역설하고 있다.

한편 스타틴을 통해 현재의 목표치 미만으로 LDL콜레스테롤이 잘 조절되고 있는 환자들에서도 심혈관질환이 발생하는 경우가 존재한다. 잔여 심혈관질환 위험도를 잡아야 하는데, 그 타깃으로 중성지방과 HDL 콜레스테롤 등이 지목되고 있다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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