ADVANCE 

ADVANCE 연구는 당뇨병 환자에서 안지오텐신전환효소억제제(ACEI)와 이뇨제의 고정용량 병용요법, 즉 집중 혈압강하 전략을 조기에 적용해 궁극적으로 대혈관합병증(심혈관사건) 위험을 개선할 수 있었던 대표적 사례다. 당뇨병 환자 중 70~80%는 심혈관합병증에 의해 사망한다. 특히 고혈압은 제2형당뇨병에 많이 동반돼 대혈관 및 미세혈관합병증 위험을 배가시키는 위험인자다.

ADVANCE 연구는 당뇨병 환자에서 ACEI 페린도프릴과 이뇨제 인다파미드 고정용량 병용요법으로 혈압을 강하시킬 경우 치료시작 전 혈압수치에 관계없이 주요 심혈관 및 미세혈관합병증 위험이 감소됨을 입증했다. 연구는 세계 20개국 제2형 당뇨병 환자 1만 1140명을 대상으로 항고혈압제 병용요법의 주요 합병증 위험감소 효과를 검증했다. 1차 종료점은 대혈관 및 미세혈관사건(심혈관질환 원인 사망, 비치명적 뇌졸중 또는 비치명적 심근경색증, 신규 또는 악화된 신장질환이나 당뇨병성 안질환)의 복합빈도를 평가했다.

평균 4.3년 관찰결과, 위약군 대비 페린도프릴 병용군의 혈압강하 정도는 5.6/2.2mmHg로 나타났다. 혈압강하 효과는 합병증 위험감소로 이어져, 병용군의 주요 심혈관 또는 미세혈관사건이 위약군 대비 9% 유의하게 감소했다(15.5% 대 16.8%, hazard ratio 0.91, P=0.04). 심혈관 원인 사망은 각각 3.8% 대 4.6%로 페린도프릴 병용군이 18% 유의하게 낮았다(0.82, P=0.03). 모든 원인으로 인한 사망(사망률) 역시 병용군에서 14%의 감소효과를 확인할 수 있었다(7.3% 대 8.5%, hazard ratio 0.86, P=0.03).

ASCOT-BPLA 

칼슘길항제(CCB) 또는 베타차단제 기반 항고혈압제 병용요법의 심혈관질환 예방효과를 비교한 ASCOT-BPLA 연구는 고혈압 환자에서 심혈관합병증 예방을 위해 약제의 조합을 어떻게 구성할 것인지에 대한 팁을 제공한다. 특히 대규모 환자를 대상으로 혈압강하력(marker)에서 더 나아가 궁극적인 심혈관 임상결과(outcome)를 입증했다는 점에서 큰 의미를 갖는다. 결과는 CCB와 ACEI의 병용요법이 심혈관사건 및 사망률에 있어 베타차단제와 이뇨제의 병용보다 우수했다.

연구는 고혈압 환자 약 2만명(1만 9257명)을 대상으로 암로디핀 5~10mg + 페린도프릴 4~8mg(암로디핀 기반요법)과 아테놀롤 50~100mg + 벤드로플루메티아지드 1.25~2.5mg(아테놀롤 기반요법) 병용치료를 비교했다. 암로디핀과 아테놀롤 초기용량 5mg과 50mg을 시작으로, 추가적인 혈압조절 필요 시 페린도프릴과 벤드로플루메티아지드가 각각 병용됐다.

5.5년(중앙값) 시점에서 비치명적 심근경색증과 치명적 관상동맥질환은 429명 대 474명으로 암로디핀 기반요법군의 위험도가 10% 낮았으나 통계적으로 유의한 수치는 아니었다(hazard ratio 0.90, P=0.1052). 반면 아테놀롤 대비 암로디핀 기반요법의 치명적·비치명적 뇌졸중은 23%(327명 대 422명, hazard ratio 0.77, P=0.0003), 전체 심혈관사건 16%(1362명 대 1602명, 0.84, P＜0.0001), 사망률은 11%(738명 대 820명, 0.89, P=0.025) 감소하는 등 모두 통계적으로 유의한 결과가 나타나면서 연구가 조기종료됐다.

특히 연구에서는 암로디핀 + 페린도프릴 병용군의 뇌졸중 위험감소 효과가 주목을 받았다. 아테놀롤 + 벤드로플루메티아지드 그룹과 비교해 혈압강하력에서는 큰 차이가 없었음에도 불구하고 궁극적인 임상결과인 뇌졸중 빈도는 암로디핀 기반요법군에서 23%나 감소했다.

혈압강하력은 암로디핀군이 우수한 경향을 보였지만(암로디핀군 136.1/77.4mmHg 대 아테놀롤군 137.7/79.2mmHg), 평균차이는 2.7/1.9mmHg로 크지 않았다. 반면 아테놀롤군 대비 암로디핀군의 심혈관사건은 16%, 뇌졸중은 23%, 사망률은 11%까지 감소하면서 유의한 임상혜택을 나타냈다. 전문가들은 이를 두고 CCB나 ACEI에서 관찰되는 혈압조절 이외의 다면발현효과(pleiotropic effects)에 주목했다. 이들 약제가 내피세포기능장애, 염증, 혈압 변동성 등 여타 마커(marker)와 관련해 우수한 개선효과를 보인다는 것이다.

ACCOMPLISH

ACCOMPLISH 연구는 ACEI + CCB와 ACEI + 이뇨제 병용요법의 심혈관 아웃컴을 비교한 대규모의 임상연구다. ACEI와 디하이드로피리딘계 CCB의 병용이 ACEI와 티아지드계 이뇨제의 병용에 비해 심혈관사건 위험을 보다 효과적으로 막아줄 것이라는 가설을 검증키 위해 1만명 이상의 대규모 환자들을 대상으로 임상시험을 진행했다.

수축기혈압이 160mmHg를 초과해 심혈관질환·신장질환·표적장기 손상의 징후가 있는 심혈관 고위험군 고혈압 환자 1만 1506명을 대상으로 ACEI 베나제프릴 + CCB 암로디핀 또는 ACEI 베나제프릴 + 하이드로클로로티아지드 이뇨제(HCTZ) 병용요법의 효과를 비교했다. 1차 종료점은 심혈관 원인의 사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중, 협심증 원인의 입원, 관상동맥재형성술의 복합빈도를 평가했다.

양 그룹의 평균혈압은 131.6/73.3mmHg 대 132.5/74.4mmHg로 차이가 없었다. 혈압목표치(140/90mmHg) 도달률도 각각 78.5%와 81.7%로 대등했다. 반면, 1차 종료점이었던 심혈관질환 유병 및 사망률은 ACEI + CCB 병용군이 ACEI + 이뇨제군과 비교해 20% 감소한 것으로 확인됐다(9.6% 대 11.8%, hazard ratio 0.80, P＜0.001). 2차 종료점이었던 심혈관 원인의 사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중의 복합빈도는 ACEI와 CCB 병용군의 위험도가 21% 낮았다(hazard ratio 0.79, P=0.002).

HIJ-CREATE 

HIJ-CREATE 연구는 혈관조영술 상 관상동맥질환이 확인된 고혈압 환자 2049명을 대상으로 칸데사르탄의 효과를 검증하는 것이 목적이었다. 연구팀은 이들 대상환자 가운데 기저시점에서 암로디핀 치료를 받은 388명을 별도로 떼어내 하위그룹 분석을 실시했다. 암로디핀에 칸데사르탄을 추가할 경우, 심혈관사건 개선에 혜택이 있는지를 검증하기 위함이었다.

4.3년(중앙값) 관찰결과, 암로디핀과 칸데사르탄 병용군의 주요심혈관사건(MACE) 위험이 암로디핀 + 비ARB 그룹과 비교해 39% 감소했다(P=0.015). 개별 심혈관사건 가운데서는 입원을 요하는 불안전형 협심증의 빈도가 52%까지 크게 줄어 월등한 효과를 나타냈다(P=0.007).

이후 발표된 HIJ-CREATE 하위분석에서는 칸데사르탄 + 암로디핀과 칸데사르탄 + 비암로디핀 치료그룹을 비교한 결과도 발표됐다. 연구팀은 관상동맥질환이 있는 고혈압 환자들을 대상으로 칸데사르탄 치료를 받는 환자들에서 암로디핀과 비암로디핀 병용요법의 효과를 비교·검증했다. 3.9년(중앙값)의 관찰 결과, 칸데사르탄 + 암로디핀 병용군의 주요 심혈관사건 위험이 칸데사르탄 + 비암로디핀 그룹과 비교해 38% 유의하게 감소했다(hazard ratio 0.62, P=0.025).

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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