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“Lower·Earlier·Combination is better”  흐름으로 갈 것김원 경희의대 교수
지난 20년 동안 심혈관질환과 관련한 이상지질혈증 치료 분야에 많은 진전이 있었다. 저밀도 지단백 콜레스테롤(low-density lipoprotein-cholesterol, LDL-C)을 표적으로 한 많은 연구에서 LDL-C를 낮추면 낮출수록 주요심장사건은 비례해 감소하는 결과를 보였다. 이 글에서는 최근 외국의 이상지질혈증 가이드라인을 살펴보고, 한국인 심근경색증 환자 국가등록사업인 KAMIR(Korea acute myocardial infarction registry) 자료를 토대로 우리나라의 적용 및 치료전략을 탐색해보고자 한다.

1. 미국 및 유럽의 새로운 고지혈증 가이드라인

2013년 미국지침은 LDL-C 수치와 관계없이 심혈관 위험도에 따라 그룹을 나누고 약물치료를 결정하도록 했지만, 2018년도에 초고위험군에서 LDL-C<70mg/dL 이라는 목표수치를 제시했다. 또 중성지방(TG)>175mg/dL 이상을 동맥경화를 촉진시키는 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) risk enhancer 로 간주했다. 2019년 발표된 ‘고중성지방혈증에서 오메가-3지방산 치료’ 전문가 합의안에 따르면, 주요심장사건 감소에 대한 오메가-3지방산의 효과를 인정하고, 이를 위해 1일 4g 처방이 필요하다고 권고했다.

2019년에 유럽심장학회(ESC)는 다소 파격적인 이상지질혈증 가이드라인을 발표했다. 고위험군 및 고위험군에서 LDL-C 수치는 가능한 한(as much as possible) 낮춰야 하며, 초고위험 환자에서는 LDL-C<55 mg/dL과(and) 기저 LDL-C 대비 50% 이상 감소시켜야 한다고 했다. 유럽지침을 한마디로 요약하면, “Lower is Better, Earlier is Better and Combination is Better”로 정리할 수 있다.

2. “lower is Better” 우리나라에서 치료전략으로서 타당성 

동양인은 서양인에 비해 지질수치가 전반적으로 낮고, 심장사건이 상대적으로 덜 발생한다는 것은 잘 알려져 있다. 그렇다면 심근경색증 환자에서 LDL-C<55mg/dL은 무리한 목표수치일까? 실마리는 KAMIR의 두 개의 연구에서 찾을 수 있다. 먼저 2011년 JACC에 발표된 논문에서 기저 LDL-C<70mg인 매우 낮은 LDL-C를 보인 환자들 중 스타틴을 사용한 그룹에서 쓰지 않은 그룹에 비해 1년 주요심장사건이 44%나 유의하게 감소했다. 특히 전체 사망을 53% 정도 줄일 수 있었다(그림 1).1

다른 하나는 2015년에 발표됐다.2 심근경색증의 2차예방을 위해 LDL-C를 기저 대비 50% 이상 감소시키는 목표와 LDL<70mg/dL로 감소시키는 목표의 주요심장사건에 대한 효과를 비교했다. 결과는 LDL-C를 50% 이상 감소시키는 그룹이 50% 미만 감소 그룹에 비해 47%의 주요심장사건을 줄일 수 있었고, LDL 70mg/dL 미만과 이상 그룹에서는 차이가 없었다.

종합해보면  아무리 낮은 LDL-C라도 그 환자에게는 동맥경화성 사건을 유발할 수 있는 충분히 높은 수치라는 것이고, LDL-C 저하목표는 무조건 50% 이상 감소라는 것이다.

그럼 LDL-C<70mg/dL 나아가, <55mg/dL 목표는 우리나라에는 불필요한가? 그렇지 않다. 가까운 일본의 REAL-CAD 연구를 봐도 심근경색증 환자에서는 Lower is Better가 효과적임을 확인할 수 있고, 스타틴 관련 연구에서는 인종간 차이가 없으며, PCSK9억제제 임상시험에서 동양권 환자를 대상으로 한 분석에서도 효과 및 안전성이 일관되게 유지되는 것을 확인할 수 있다.

따라서 ESC의 가이드라인은 타당해 보인다. 물론 10년 이상의 장기 연구결과 부재 및 비용효과 측면의 타당성에 대해 문제를 제기하는 연구자들도 있다. 그럼에도 불구하고 우리나라 치료지침대로 심근경색증 환자군은 반드시 LDL-C의 기저대비 50% 이상 감소 그리고 <70mg/dL이 달성돼야 하는 치료목표임에는 이의를 제기할 수는 없을 것이다. 

3. 복합제 사용은 우리나라에서도 과연 효과적일까? 

각 지침은 기본적으로 LDL-C 치료목표를 달성하기 위해서 가능한 최고용량의 스타틴 사용을 권고하며, 부작용 발생, 목표치 달성에 실패한 경우 에제티미브를 스타틴에 병합투여하는 것을 원칙으로 한다.

미국 지침은 초고위험군 환자에서 스타틴에 PCSK9억제제를 병합투여는 선택사항 정도로 권장하지만, 2019 유럽 지침에서는 스타틴과 에제티미브 병합요법에도 불구하고 4~6주 후 LDL-C가 목표에 도달되지 않으면, PCSK9억제제를 I, A의 등급으로 권장하고 있다. 나아가 가능하면 사건 발생 후 빨리 즉, 입원 중에라도 PCSK9억제제 추가를 고려하라고 했다.

복합제 사용의 효과에 대한 우리나라 자료는 많지 않다. 스타틴+에제티미브 복합제 관련 연구를 보면 최대용량의 스타틴으로도 상당수에서 LDL-C 50% 이상 감소효과를 달성하기 어려우며, 이에 비해 스타틴+에제티미브 복합제 사용 시에는 효과적인 목표치 달성이 가능함을 보여준다. 그러나 국내 중재술 전문가 의견에 따르면, 심근경색증 환자에서 LDL-C<55mg/dL으로 치료목표를 설정하면 목표에 도달하지 않는 환자들이 상당수(20~30%) 될 것으로 내다보고 있다. 따라서 이 환자군에서 PCSK9억제제는 유효한 치료전략으로 부상할 것으로 생각된다. 2019 유럽 지침이 FURIER 및 ODDYSEY 등 PCSK9억제제 관련 연구결과를 반영했기 때문에 사용을 늘릴 근거도 충분하다.

KAMIR 연구자들도 우리나라 환자를 대상으로 한 연구를 진행할 예정이다. 에볼로쿠맙(evolocumab)은 2020년 초 보험이 적용될 것으로 예상돼 그 귀추가 매우 주목된다.

한편 2019년 미국심장협회 연례학술대회(AHA 2019)에서 PCSK9억제제의 siRNA의 LDL-C 감소효과를 알아본 ORION-9, 10 연구가 발표됐다. LDL-C 강하효과는 50% 정도에 달하며 6개월 1회 주사라는 강점을 갖고 있어, 임상성적과 안전성을 확보한다면 바야흐로 스타틴+PCSK9억제제의 복합제는 점차 대세가 될 것으로 생각된다.

4. 중성지방(Triglyceride, TG) 및 HDL-C 치료전략에 대해  

TG 상승이 스타틴 사용 환자에서 추가적으로 심장사건을 늘린다는 것은 잘 알려져 있다. 우리나라에서도 중성지방은 추가적인 위험인자인가? KAMIR 연구를 살펴보면 적어도 심근경색증에서는 그렇다고 볼 수 있다. 스타틴으로 치료중인 심근경색증에서 고중성지방혈증 및 저HDL 혈증은 주요심장사건의 주요한 원인 인자였고3, 다른 연구에서도 낮은 기저 HDL-C(<40 mg/dL)은 주요심장사건과 강한 연관성이 있었고, 스타틴으로 치료하더라도 1년 후 HDL-C가 호전되지 않으면 임상경과가 더 좋지 않았다.4 그럼 약제 치료는 임상성적을 향상시킬 수 있을까? 고위험군에서 TG>200mg/dL인 환자에서 1차 치료약제는 스타틴이다. 각국의 지침이 모두 비슷하다. LDL-C를 목표로 하는 치료법에 비해 중성지방(및 HDL-C)을 목표로 하는 치료법이 이득과 근거가 미약했기 때문이다. 약제의 중성지방 감소효과는 피브레이트 30~50%, 오메가-3지방산 10~45%, 스타틴 10~30%, 에제티미브 5~10% 정도로 그다지 뚜렷하지 않다. 최근 새로운 선택적 PPAR-α 조절제인 페마피브레이트(pemafibrate)는 TG 감소효과가 현저한 것으로 보고됐고, TG가 높은 고위험 당뇨병 환자에서 심장사건 감소효과를 보기 위한 PROMINENT 연구가 진행 중이다.

최근 미국, 유럽 지침에서 중성지방 치료가 갖는 의미와 오메가-3지방산 등의 치료전략이 새롭게 조명받고 있다. 이유는 REDUCE-IT 연구 때문이다. 결과는 놀라운데, 위약 대비 주요유해심혈관사건(MACE에)서 25%의 상대위험 감소를 보였다(P<0.001). 심혈관 사망, 심근경색증 및 뇌졸중의 주요 2차종료점 위험은 위약과 비교해 26% 감소했다. TG 수준이 낮을수록 심혈관사건의 위험이 감소한다는 새로운 증거를 제시했다.

5. 결론

각국의 진료지침은 최근의 많은 대규모 임상연구를 토대로 심혈관 위험도가 높을수록, 치료에 따른 임상적 이득이 크므로, “Lower is Better, Earlier is Better, and Combination is Better”라는 흐름으로 나아가고 있는 듯하다. 우리나라에서도 기존의 KAMIR 연구들을 정리하고, 우리나라 환자를 대상으로 한 새로운 근거들을 만들어 나가야 하겠다.

References

1. KAMIR Investigators. J Am Coll Cardiol 2011;58:1664-71
2. KAMIR Investigators, Int J Cardiol 2015;187:478-485
3. KAMIR Investigators. PLoS One. 2016;11:e0165484.
4. KAMIR Investigators. Medicine(Baltimore). 2016;95:e3319.

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