위산억제제 역사

GERD의 치료에 주로 사용되는 약제는 위산에 의한 자극을 차단해 증상을 완화시키거나 합병증 위험을 줄이는 위산분비억제제가 대표적이다. H2수용체길항제(H2RA)가 가장 앞선 약제였으나 단기효과에 비해 장기적으로 발생하는 내성 때문에 PPI가 새롭게 등장하기에 이른다. PPI는 등장 이후 줄곧 GERD의 표준치료로 자리해 왔으나, 이 또한 환자 순응도와 관련해 몇 가지 문제를 노출하면서 새로운 약제에 대한 요구가 계속돼 왔다.

PPI의 제한점

연세의대 이상길 교수는 대한소화기학회 저널 Korean Journal of Gastroenterology에 게재한 ‘위장관질환 최신 진료지침 고찰’에 관한 논문에서 GERD의 진단 및 치료동향을 집중분석한 바 있다. 이 논문에서 주목할 점은 GERD 치료의 신규약물인 P-CAB에 대한 언급이다. 이 논문에서 P-CAB 제제는 기존의 표준치료인 PPI를 대체할 수 있는 약제로 평가되고 있다.

이 교수는 논문에서 PPI 기전의 한계 또한 설명하고 있다. PPI는 전구약물(prodrug)로 흡수된 후 위산에 의한 활성화 과정을 거쳐야 프로톤펌프를 억제할 수 있다. 약효발현까지 오랜 시간이 소요된다는 점을 지적하는 대목이다.

또 활성화된 PPI는 위산환경에서 매우 불안정해 프로톤펌프와 공유·결합을 이루지 못하는 경우 빠르게 대사돼 체외로 배출된다. 이 교수는 “PPI가 활성화되는 시점이 벽세포 내 프로톤펌프가 가능한 많이 생합성돼 있는 시점과 일치해야만 효과를 극대화할 수 있다”며 “PPI 복용 후 체내로 흡수되고 활성화되는 시간을 감안할 때, 아침 식전 30~60분에 복용해야 위산분비 억제효과를 최대화할 수 있다”고 설명했다. 여기에 유전자다형성에 따른 PPI 약효의 변화 또한 처방 시 제한점으로 지적되고 있다.

P-CAB의 등장

일부 PPI의 한계를 극복하고 환자 친화적 GERD 치료를 실현하기 위해 개발된 것이 바로 P-CAB 제제다. 원광의대 최석채 교수의 설명에 따르면, PPI가 H+/K+- ATPase에 비가역적으로 결합해 위산분비을 억제하는 기전이라면, P-CAB 제제는 프로톤펌프와 가역적으로 결합해 칼륨이온(K+)이 벽세포로 유입되는 것을 막아 위산분비를 차단한다. 위산에 의한 활성화가 필요 없기 때문에 식사와 관계 없이 하루 중 어느 때고 복용할 수 있다.

테고프라잔

그렇다고 P-CAB 제제가 순탄한 길만 걸었던 것은 아니다. 앞서 한국을 비롯한 아시아 지역에서 레바프라잔과 보노프라잔이 개발돼 선을 보였지만, 유효성 및 안전성과 관련해 부침을 겪은 바 있다.

한편 우리나라에서 개발된 테고프라잔은 2018년 미란성 및 비미란성 식도염 치료에 승인돼 사용 중이다. 테고프라잔은 특히 1상에서 3상에 이르기까지 일련의 임상연구에서 GERD 치료와 관련해 유효성과 안전성을 일관되게 입증받아 주목을 받고 있다.

1상임상

먼저 PPI 에스오메프라졸 대비 안전성·내약성·약력학 및 약동학적 특성을 본 1상임상에서는 테고프라잔의 특장점이 그대로 나타났다. 연구에서 테고프라잔의 내약성은 전반적으로 좋았으며, 보고된 대부분의 부작용은 경증으로 후유증 없이 해결된 것으로 보고됐다.

약력학적 측면에서 테고프라잔은 초회투여 1시간 이내에 위내 산도가 pH 4.0 이상에 도달하는 것으로 확인됐다. 이에 기반해 테고프라잔은 약동학적 측면에서도 용량 의존적으로 빠른 위산억제효과를 나타냈다는 보고다.

New Kid on the Block

흥미로운 대목은 연구에 뒤따른 논평이었다. 미국 맥매스터대학의 Richard H. Hunt 교수는 P-CAB 제제를 ‘New Kid on the Block’이라 지칭하며 테고프라잔의 이점을 설명했다. 그는 위산환경에서의 불안정성, 늦은 약효발현 시간, 유전자다형성에 따른 약효변화, 지속적 위산분비 억제 부족으로 인한 야간위산분비증가 조절 실패 등 PPI와 관련한 충족되지 않는 요구사안(unmet needs)을 지적했다. 더불어 P-CAB 제제가 이러한 요구를 충족시킬 수 있었다며 테고프라잔의 1상임상 결과를 소개했다. 그는 “테고프라잔이 유의하게 더 빠른 약효발현 시간을 나타냈고 지속적인 위산분비억제 효과를 보였다”며 “테고프라잔의 위산분비 억제가 에스오메프라졸 대비 유의하게 우수했다”고 설명했다.

3상임상

테고프라잔은 3상임상에서도 소기의 성과를 거둔 바 있다. 미란성 환자(ERD)를 대상으로 임상연구를 진행한 결과 테고프라잔 50mg으로 4, 8주 치료는 내시경 소견 상 점막결손의 치료율에서 에스오메프라졸 대비 비열등성을 입증했다. 비미란성 환자(NERD) 대상의 임상연구에서도 4주 치료결과, 테고프라잔 50mg은 위약 대비 가슴쓰림·위산역류 증상에서 모두 유의하게 우수한 개선효과를 보였다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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