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아나글립틴 표적장기 보호효과 관찰돼내피세포기능장애 개선…심근 및 신경세포 보호효과도
  • 이상돈 기자
  • 승인 2020.04.29 11:24
  • 호수 84
  • 댓글 0
당뇨병이 무서운 이유는 장기간 고혈당 노출로 인한 혈관합병증 이환과 사망 때문이다. 당뇨병 환자의 상당수가 대혈관합병증, 즉 심혈관질환(관상동맥질환, 뇌혈관질환, 말초동맥질환)으로 사망한다. 미세혈관합병증(당뇨병성 망막병증, 신경병증, 신장병증, 족부질환) 역시 환자의 삶의 질을 악화시키고 심하면 생명까지 위협한다. 따라서 당뇨병 환자에서 혈당조절은 물론 표적장기손상(target organ damage)을 막거나 이로부터 보호해주는 치료전략에 대한 요구가 점차 증대되고 있다. 이 같은 기술적 요구는 제2형당뇨병을 치료하는 혈당강하제에서도 마찬가지다. 최근에는 혈당강하제와 관련해 혈당조절 이외에 여타 심혈관 위험인자 조절 또는 혈관 보호효과 등의 부가적 혜택이 지속적으로 보고됨에 따라, 대혈관 및 미세혈관합병증 예방 가능성에 더욱 힘이 실리고 있다. 혈당 외에 콜레스테롤·내피세포기능·염증 개선 등 다면발현효과(pleiotropic effects)를 나타내는 멀티플레이어 혈당강하제들이 등장하고 있는 것이다. 이와 관련해 DPP-4억제제 계열의 혈당강하제 아나글립틴이 일련의 연구를 통해 혈관 내피세포기능장애를 개선하는 것은 물론 심장과 신경세포까지 보호하는 것으로 보고돼 심혈관 보호효과가 주목받고 있다..

내피세포기능장애 개선

중국 중·일협력병원의 Hui Zhou 교수팀은 저널 ‘Molecular Immunology’에 아나글립틴에 관한 연구결과를 발표했다. 핵심결과는 “DPP-4억제제 아나글립틴이 고혈당에 의한 내피세포의 손상으로부터 혈관을 보호할 수도 있을 것”이라는 내용이었다. 연구팀의 설명에 의하면, 혈관의 내피세포기능장애(endothelial dysfunction)는 고혈당과 상호 깊은 연관성을 보인다. 이에 따라 제2형당뇨병 환자에서 심혈관합병증 조기발생의 원인으로 작용하기도 한다.

즉 고혈당 환자에서 혈관의 내피세포기능장애가 발생하고 이로 인해 혈관의 구조·기능적 변화인 죽상동맥경화증이 시작되면 최종적으로는 심혈관질환 이환 및 사망으로 귀결된다는 것이다. Zhou 교수팀은 이에 근거해 신규 DPP-4억제제 아나글립틴이 고혈당에 의한 혈관의 내피세포기능장애를 개선할 수 있는지를 가늠해보고자 연구를 진행했다.

연구는 인체 제대정맥 내피세포(human umbilical vein endothelial cells, HUVECs)를 대상으로 MTT 분석을 통한 세포 생존력, 배양 상등액에서 락트산탈수소효소(LDH) 분비수치 평가, 실시간 PCR, 웨스턴블롯(western blot) 분석, 미토콘드리아 활성산소(ROS) 수치, IL-1β·IL-18에 대한 ELISA 분석을 진행했다.

특히 연구팀은 NLRP3 염증조절복합체(NOD-like receptor family, pyrin domain-containing 3 inflammasome), TXNIP(thioredoxininteracting protein), IL-1β·IL-18 등에 대한 아나글립틴의 영향에 주목했다. “NLRP3 염증조절복합체는 NLRP3, caspase-1, ASC(apoptosis-associated speck-like protein)로 구성된 복합 단백세포질복합체(multiprotein cytoplasmic complex)로, NLRP3 염증조절복합체 활성은 고혈당으로 인한 내피세포기능장애와 연관되는 것으로 보고됐다”는 설명이다.

분석결과, 아나글립틴은 고혈당 유발성 세포 생존력(cell viability)의 감소를 예방할 수 있는 것으로 나타났다. 이와 함께 미토콘드리아 ROS도 고혈당 노출 세포에서 유의하게 높았는데, 아나글립틴은 용량 의존적으로 미토콘드리아 ROS를 억제했다.

NOX4는 미토콘드리아에 존재하는 NADPH 산화 효소의 주요 동형 단백질이고 미토콘드리아의 ROS 생성에 연관성을 보인다. 분석결과 높은 혈당은 유전자와 단백질 수치 모두에서 NOX4 표현형을 증가시키는 것으로 나타났고, 아나글립틴은 양 쪽 모두의 NOX4 표현형 증가를 억제했다.

심근세포

저널 ARTIFICIAL CELLS, NANOMEDICINE, AND BIOTECHNOLOGY에 게재된 아나글립틴 관련 연구도 심장세포 보호효과를 보고하며 관심을 끌었다. 중국 텅조우중앙인민병원의 Yunxiang Ma 교수팀이 보고한 ‘아나글립틴과 심장세포 독성’에 관한 연구에 따르면, 아나글립틴은 저산소증에 의한 독성으로부터 심근세포를 보호하는 것으로 관찰됐다.

Ma 교수는 DPP-4억제제 아나글립틴이 배양된 심근세포주의 H9C2 세포를 보호하는 역할을 수행할 수 있는지 검증코자 연구를 진행했다. 이 연구에서 저산소 상태에 노출된 H9C2 세포가 DPP-4 효소의 발현을 야기하는 것으로 나타났다.

궁극적으로 아나글립틴을 통해 DPP-4를 억제할 경우, 저산소증 유발 세포독성과 염증성 사이토카인 IL-6 및 MCP-1의 유도를 완화시킬 수 있다는 것을 확인할 수 있었다. 연구팀은 최종적으로 “이번 연구에서 아나글립틴에 의한 DPP-4 억제가 심근세포 보호효과를 나타냈다”며 “이를 통해 혈당강하와 심근세포 보호라는 아나글립틴의 이중작용을 이해할 수 있었다”고 전했다.

신경세포

한편 중국 정조우대학의 Zhenbo  Chen 교수팀은 ARTIFICIAL CELLS, NANOMEDICINE, AND BIOTECHNOLOGY 저널에 ‘아나글립틴의 신경세포 보호효과’에 관한 연구결과를 발표, “이번 연구를 통해 DPP-4억제제 아나글립틴이 알츠하이머병 치료에 사용될 수 있는 잠재적 가능성이 시사됐다”고 밝혔다. 연구에 따르면, 아밀로이드전구단백질(APP) 및 프레세닐린 1(PS1)의 변이에 따른 아밀로이드-β(Aβ)의 과도한 생성 및 축적이 알츠하이머병에서 산화 스트레스, 미토콘드리아 이상 및 신경세포 독성을 유발하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 관찰됐다.

이에 Chen 교수는 아나글립틴이 APP 및 PS1의 변이에 의해 과발현된 Aβ에 대응하여 신경세포를 보호할 수 있는지를 검증하고자 연구를 진행했다. 연구팀은 “아나글립틴이 신경세포에서 ROS의 생성과 NOX4의 발현을 감소시키는 것으로 나타났다”고 설명했다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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#당뇨병#아나글립틴#혈관 내피세포기능장애#심장#신경세포#심혈관보호

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