대사증후군

높은 중성지방과 낮은 HDL콜레스테롤은 대사증후군을 구성하는 주요한 인자이기도 하다. 우리나라 대사증후군 유병률이 21세기 전후 10년간 크게 증가했는데, 이상지질혈증과 복부비만 유병률의 과도한 상승이 결정적 영향을 미쳤다는 지적이다. 특히 고중성지방혈증과 저HDL콜레스테롤혈증의 파괴력이 만만치 않다.

가천의대 고광곤(가천대길병원 심장내과), 서울의대 임수(분당서울대병원 내분비대사내과) 교수팀은 1998·2001·2005·2007년 국민건강영양조사 참여자들을 코호트로 구성해 대사증후군 유병률과 함께 대사증후군을 구성하는 인자들의 변화를 조사했다. 그 결과 대사증후군 유병률은 1998년 24.9%에서 2001년 29.2%, 2005년 30.4%, 2007년 31.3%로 일관되게 증가한 것으로 나타났다.

고TG·저HDL-C

대사증후군 구성인자 중에는 저HDL콜레스테롤혈증(13.8%↑), 복부비만(8.7%↑), 고중성지방혈증(4.9%↑) 순으로 높은 증가율을 나타냈다. 이상지질혈증과 복부비만이 지난 10년간 대사증후군 증가의 주된 원인이었다는 것을 엿볼 수 있다.

심장대사증후군학회(회장 고광곤)가 보고한 대사증후군 팩트시트에서도 지난 10년간 대사증후군 유병률 변화와 고중성지방혈증·저HDL콜레스테롤혈증의 영향이 관찰된다. 국민건강영양조사를 바탕으로 2007~2015년 19세 이상 인구자료를 분석한 결과, 성인 5명 중 1명이 대사증후군 환자로 집계됐다.

2013~2015년 19세 이상 성인의 대사증후군 유병률은 20.3%였고 30세 이상은 27%, 65세 이상은 37.7%로 연령에 따른 증가세를 보였다. 대사증후군 진단기준 항목별 유병률은 저HDL콜레스테롤혈증이 30.3%로 가장 높았고 고혈압(29.8%), 고혈당(28.8%), 고중성지방혈증(28.1%), 복부비만(23.6%)이 뒤를 이었다. 역시 대사증후군에서 중성지방과 HDL콜레스테롤의 비중이 높다는 것을 확인할 수 있다.

복합형 이상지질혈증

고중성지방혈증 환자의 치료에도 1차선택은 스타틴이다. 하지만 높은 LDL콜레스테롤(LDL-C)에 중성지방은 증가돼 있고 HDL콜레스테롤은 경계치 미만인 복합형 이상지질혈증 환자들은 스타틴 단독요법만으로 심혈관질환 위험을 완전히 틀어막는 데 한계가 있다.

스타틴의 심혈관질환 예방효과가 30% 정도인데, 복합형 이상지질혈증 환자들의 경우 잔여 심혈관질환 위험을 반드시 고려해야 한다. 중성지방과 HDL콜레스테롤 조절을 통해 나머지 심혈관질환 위험까지 모두 막아야 한다.

한국인 관찰했더니…

한국인 심근경색증 환자를 대상으로 한 KAMIR(Korea Acute Myocardial Infarction Registry) 연구는 중성지방과 HDL콜레스테롤 수치에 따라 스타틴의 심혈관 임상혜택이 어떻게 달라지는 지를 보여준 대표적 사례다.

연구결과, 스타틴 단독치료는 고중성지방·저HDL콜레스테롤 환자에서 심혈관질환 위험감소 혜택을 유도하지 못하는 것으로 보고됐다. 연구에서 모든 급성 심근경색증 환자들은 중성지방과 HDL콜레스테롤 수치에 따라 4개 그룹으로 분류됐다.

먼저 고중성지방혈증과 저HDL콜레스테롤혈증이 모두 없는 A군에서는 스타틴 치료 시 주요심혈관사건 상대위험도가 31% 유의하게 감소했다(P=0.003). 이에 반해 고중성지방혈증이나 저HDL콜레스테롤혈증, 또는 둘 모두를 갖고 있는 그룹에서는 스타틴의 임상혜택이 관찰되지 않았다. 고중성지방혈증이 있는 B그룹(0.912, P=0.651)과 저HDL콜레스테롤혈증의 C그룹(0.952, P=0.839) 모두 통계적으로 유의미한 심혈관사건 감소혜택에 도달하지 못했다. 특히 고중성지방혈증과 저HDL콜레스테롤혈증이 동반이환된 D그룹의 경우, 통계적으로 유의미하지 않은 수준에서 심혈관사건 위험이 1.26배 증가했다(1.257, P=0.404).

병용·복합제로 중성지방 조절

이러한 연구결과에 근거해 스타틴이 커버하지 못하는 중성지방과 HDL콜레스테롤 영역을 담당해 줄 비스타틴계 지질치료제가 요구되고 있다. 현재까지는 피브레이트 제제가 스타틴과 병용 시에 고중성지방혈증·저HDL콜레스테롤혈증 환자의 심혈관질환 위험을 유의하게 줄여주는 것으로 알려져 있다.

한국지질·동맥경화학회 지침에 따르면, 피브레이트 제제는 고중성지방혈증에 투여할 수 있으며 LDL콜레스테롤과 중성지방이 동시에 증가돼 있는 혼합형 이상지질혈증 환자에서 스타틴과 병용투여할 수 있다. 특히 중성지방이 높고 HDL 콜레스테롤이 낮은 환자에서 심혈관 위험도를 낮출 가능성이 있다는 설명이다.

ACCORD-Lipid & ACCORDION

중성지방 저하기전의 페노피브레이트는 임상연구를 통해 고중성지방혈증·저HDL콜레스테롤혈증 환자에서 심혈관질환 예방효과를 검증받은 바 있다. ACCORD-Lipid 연구의 일부 환자그룹에서 심혈관 임상혜택을 입증했다.

심바스타틴으로 치료를 받고 있는 제2형당뇨병 환자들을 페노피브레이트와 위약군으로 나눠 치료·관찰한 결과, 4.7년시점에서 심혈관사건 발생빈도가 연간 2.2% 대 2.4%(hazard ratio 0.92, P=0.32)로 유의한 차이를 보이지 않았다.

하지만 중성지방 204mg/dL 이상·HDL콜레스테롤 34mg/dL 이하인 하위그룹을 별도로 분석한 결과, 페노피브레이트 병용군의 심혈관사건 빈도가 위약군에 비해 31% (P=0.03) 유의하게 감소했다. 특히 2016년 JAMA Cardiology에 게재된 ACCORDION 연구에서는 심바스타틴 + 페노피브레이트의 초기치료가 고중성지방혈증·저HDL콜레스테롤혈증 환자에서 10년에 걸쳐 심혈관 혜택(심혈관사건 27%↓)을 유지하는 것으로 보고된 바 있다.

ECLIPSE-REAL

가장 최근에는 ACCORD-Lipid에 견줄만한 규모의 한국인 대상 관찰연구에서 스타틴과 페노피브레이트 병용·복합제 요법의 심혈관질환 위험감소 혜택이 보고돼, 피브레이트 제제를 통한 중성지방 조절의 필요성이 다시금 주목받고 있다. 고려의대 김신곤 교수(고대안암병원 내분비내과)팀이 BMJ에 발표한 ECLIPSE-REAL 연구가 그 주인공으로, 한국인 건강검진 코호트를 정밀분석한 결과 스타틴 + 페노피브레이트 복용그룹의 심혈관질환 상대위험도가 스타틴 단독그룹에 비해 유의하게 낮은 것으로 확인됐다.

연구는 국민건강보험 선별검사 코호트(NHIS-HEALS)에서 스타틴을 복용하고 있는 40세 이상 대사증후군 환자 2만 9771명을 대상으로 했다. 이들 중 스타틴 + 페노피브레이트 병용요법군은 2156명이었고, 대조군으로 스타틴 단독요법군 8549명을 구성해 비교했다.

1차종료점은 관상동맥심질환, 허혈성 뇌졸중, 심혈관원인 사망 등 심혈관사건 복합빈도를 평가했다. 분석결과 병용요법군의 1차종료점 발생률은 1000명년 당 17.7건, 단독요법군은 22.0건으로 병용군의 위험도가 26% 낮았다(HR 0.74, P=0.01).

특히 중성지방이 높거나 HDL콜레스테롤이 낮은 환자그룹의 경우 단독군 대비 병용요법군의 심혈관사건 상대위험도가 36%나 낮은 것으로 나타나 중성지방과 HDL콜레스테롤 조절혜택이 더욱 확연했다(HR 0.64, P=0.005).

심바스타틴 / 페노피브레이트

한국인을 대상으로 한 관찰연구에서 LDL콜레스테롤에 더해지는 중성지방 조절의 심혈관 혜택이 보고되면서, 중성지방 강하기전의 페노피브레이트 제제 또는 스타틴과 폐노피브레이트 병용·복합제에 대한 관심도 증폭되고 있다.

이 가운데 ACCORD-Lipid 연구에 사용됐던 심바스타틴과 페노피브레이트 병용·복합제의 유효성과 안전성이 재조명되고 있는데, 국내에는 대표적인 약물로 페노피브레이트와 심바스타틴을 하나의 정제로 혼합해 복용편이성을 개선시킨 콜립이 출시돼 있으며, 현재 한국 애보트와 GC녹십자가 공동 마케팅을 진행하고 있다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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