뇌혈관질환에서 티클로피딘 전략 혜택

티클로피딘/은행엽엑스 복합제인 유크리드정이 한국인 맞춤형 약물로 주목받는 주요한 이유는 낮은 저항성이다. 주요 성분인 티클로피딘은 클로피도그렐과 마찬가지로 P2Y12수용체길항제다. 하지만 클로피도그렐과 달리 활성대사체로 전환되는 비율이 높아 생체 이용률이 높고 상대적으로 약물 저항성이 낮다. 2013년에 발표된 연구(Thrombosis Research. 2013)에 따르면 급성 뇌허혈증 환자를 무작위로 클로피도그렐 75mg, 티클로피딘 250mg, 티클로피딘/은행엽엑스 250/80mg로 분류해 다전극 응집측정계(MEA)로 혈소판 응집도를 평가한 결과 베이스라인 혈소판 응집도는 차이가 없었지만, 7일째(클로피도그렐 28.9±17.2% vs.22.7±11.1% vs.14.6±10.3%, p＜0.001), 90일째(27.5±24.5% vs.18.3±16.6% vs. 14.4±9.8%, p=0.007)에는 유의한 차이가 확인됐다. 특히 CYP2C19 *2 유전자 다변형이 있는 환자에서 클로피도그렐에 대한 반응도가 낮았던 반면, 티클로피딘에는 변화가 없는 것으로 나타났다. 이외 환자에서는 다각도로 혈소판응집률을 평가한 결과 클로피도그렐과 티클로피딘, 티클로피딘/은행엽엑스 복합제 간 차이가 없는 것으로 나타났다.

스텐트 시술 환자 대상 근거 구축

관상동맥질환 환자에서도 동일한 결과가 확인됐다. 2018년에 발표된 연구(KJIM. 2018)에서는 관상동맥질환으로 스텐트 시술을 받은 환자 376명을 대상으로 전기장애법(electric impedance method)으로 혈소판 기능검사를 시행했다. 혈소판 기능검사는 클로피도그렐 75mg을 28일간 투여하고 시행해 혈소판 활성도가 높은 무반응 환자 183명을 선별했다. 분석결과 CYP2C19 유전자 다형성(genetic polymorphism)을 가지고 있는 무반응 환자에서 반응군 대비 고혈소판 반응도(HPR) 비율이 높았다. 이에 비해 티클로피딘은 티카그렐러와 함께 무반응 환자에서도 반응군과 유사한 정도의 혈소판 반응도를 보였다.

연구에서는 “HPR은 심혈관사건 위험도를 높이는 것으로 나타나고 한국을 포함한 아시아 환자에서 CYP2C19 유전자 다형성을 가지고 있는 비율이 높다는 점을 고려할 때 대상 환자에서 티클로피딘이 클로피도그렐에 대한 대체전략이 될 수 있다”고 평했다.

CRECAS 연구(Frontiers in Neurology. 2019)에서는 경동맥 스텐트 삽입시술이 예정된 클로피도그렐 저항성 환자를 대상으로 클로피도그렐과 티클로피딘/은행엽엑스 복합제를 비교했다. 연구에서는 새로운 허혈성 병변의 발생, 경두개 도플러 검사를 통한  미세색전 신호를 확인했다. 분석결과 새로운 허혈성 병변 발생률은 클로피도그렐군과 티클로피딘/은행엽엑스 복합제군 간 유의한 차이가 없었다. 하지만 클로피도그렐 저항성 환자에서 티클로피딘/은행엽엑스 복합제는 P2Y12 반응도를 유의하게 개선시킨 것으로 나타났다.

유크리드정 저용량 전략

클로피도그렐 전략과 비교했을 때 혈소판 응집도에 대한 티클로피딘/은행엽엑스 복합제의 혜택이 확인된 것에서 한 발 더 나아가 최근에는 저용량과 고용량 전략을 비교한 연구가 진행되고 있다. 이는 혈소판 응집 억제 효과(cumulative platelet aggregation inhibitory effect)를 근거로 하고 있다. 혈소판 응집 억제 효과를 혈소판이 아스피린 등 항혈소판제에 노출되면 혈소판의 생명이 다할 때까지 응집억제 효과를 가지게 되고, 저용량 항혈소판제를 투여하게 되면 혈소판 응집 억제효과를 가지게되는 혈소판 수가 혈액속에 증가하게 되는 것으로 알려져 있다(대한신경과학회지. 1999). 이를 통해 저용량을 지속적으로 투여하면 고용량 항혈소판제를 투여할 때와 유사한 정도의 효과를 얻을 수 얻을 수 있고, 티클로피딘 역시 혈소판 응집 억제 효과를 보이는 약물로 알려져 있다.

이런 배경으로 티클로피딘/은행엽엑스 복합제 1일 1회 저용량과 1일 2회 고용량 비교가 진행됐다. 그 결과 1일 1회 저용량으로도 35%이상 항응집률이 유지됐고(inhibition rate >40% 기준) 1일 2회 고용량에서는 67.6% 항응집률이 유지됐다. 저용량군에서 저항성이 있을 경우 1일 2회 고용량으로 용량을 증량했을때, 29명중 21명(72%)에서 항응집률이 개선됐다(저항성 : VerifyNow-P2Y12assay 검사 결과 inhibition rate ＜ 40% 기준).

유크리드정 시판후 코호트 연구(post-marketing cohort study)(PLOS One.2019)에서 안전성도 확인한 바 있다. 3150명을 대상으로 3개월 시점의 호중구감소증(호중구수 1200mm3 이하) 발생률은 0.29%(95% CI 0.13-0.54%)로 나타났다. 이전 티클로피딘 4개 연구 메타분석에서 호중구감소증이 2.19%로 보고된 바 있다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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