환자에 적합한 약제특성

당뇨병 치료에서 가장 큰 비중을 차지하는 전략은 바로 약물요법이다. 현단계에서는 메트포르민, 설폰요소제, 티아졸리딘디온계(TZD), DPP-4억제제, SGLT-2억제제 등의 경구혈당강하제와 GLP-1수용체작용제, 인슐린 등의 주사제가 주된 선택을 받고 있다. 미국당뇨병학회(ADA)는 가이드라인에서 혈당강하제 선택과 관련해 여러 기준을 제시하고 있다. 이 중 대표적인 기준은 환자의 임상특성과 약제특성이다. 환자의 임상특성(심혈관질환 병력, 저혈당증 위험 등)에 효율적으로 대응할 수 있는 특성을 갖춘 약제를 선택해야 한다는 것이다.

혈당강하제 선택기준

2020년 ADA 가이드라인 역시 약물치료와 관련해 ‘환자의 임상특성’과 ‘약제의 기전특성’에 기반해 혈당강하제를 선택하도록 안내하고 있다. ADA는 약물치료 권고안을 내놓으며 “혈당강하제의 선택을 안내하는 데 있어 반드시 환자 중심 접근법이 적용돼야 한다”고 강조했다.

이와 관련해 ADA는 현재 주된 처방선택을 받고 있는 계열 혈당강하제의 특성을 일목요연하게 정리해 소개했다. 이러한 약제특성 정보는 약물치료 알고리듬에서 치료제 선택의 기준으로 작용한다. 당뇨병 환자의 맞춤치료 선택에서 약제의 기전특성이 하나의 큰 축을 이루고 있는 것이다.

ASCVD 예방효과 업데이트

2020년 ADA 가이드라인에서는 약제특성 부분에 새로운 근거들이 일부 반영됐다. 계열별로 약제특성이 일목요연하게 정리돼 있는데, 이에 근거해 환자에게 적합한 약물을 선택·처방할 수 있다. 약제특성 부문에서 가장 두드러지는 변화는 혈당강하제 치료와 관련해 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD), 즉 대혈관합병증 예방효과가 일부 업데이트됐다는 점이다.

SGLT-2억제제

특히 ASCVD에 이어 심부전 및 신장질환 혜택과 관련해 업데이트된 내용들이 반영됐다. 일례로 SGLT-2억제제 다파글리플로진이 미국식품의약국(FDA)으로부터 심부전 적응증을 승인받은 내용이 새롭게 언급됐다. 또 카나글리플로진이 만성 신장질환 적응증을 허가받은 소식도 처음 추가됐다. 한편 또 다른 SGLT-2억제제 엠파글리플로진은 심혈관 혜택과 관련해 FDA 승인된 혈당강하제라는 점이 다시 한 번 강조됐다.

신규 알고리듬

ADA는 새 가이드라인에서 환자 및 약제특성에 기반한 약물치료 알고리듬을 제시하고 있다. 이를 통해 고혈당 환자와 약제의 특성을 종합적으로 판단해 혈당강하제 전략을 구사할 수 있도록 안내했다.

알고리듬을 구성하는 두 가지 핵심 축은 바로 환자의 임상특성과 혈당강하제의 기전특성이다. 두 가지 기준을 근거로 단독에서 2·3제 병용요법에 이르기까지 맞춤치료를 선택할 수 있다.

ASCVD·HF·CKD 

특히 가이드라인의 알고리듬에서는 약제특성에 기반한 혈당강하제 선택과 관련해 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD), 심부전, 신장질환을 동반하거나 고위험군에 해당하는 당뇨병 환자들에게 특정 계열의 혈당강하제를 우선적으로 고려하도록 다시 한 번 강조한 것이 특징이다.

ADA는 지난해 가이드라인에서부터 ASCVD 병력의 제2형당뇨병 환자에게 특정 계열의 혈당강하제를 우선 선택하도록 권고하고 있다. ADA는 “ASCVD 병력의 제2형당뇨병 환자에게 사용하는 혈당강하제로는 심혈관 임상혜택이 입증된 SGLT-2억제제와 GLP-1수용체작용제가 권고된다”고 밝혔다.

또한 “심부전을 동반하고 있거나 위험이 높은 환자에게는 SGLT-2억제제가 선호된다”고 부연했다. 신장기능과 관련해서는 만성신장질환을 동반한 제2형당뇨병 환자의 경우 만성신장질환이나 심혈관사건 또는 두 질환의 위험을 모두 감소시킨 SGLT-2억제제 또는 GLP-1수용체작용제의 사용을 고려하도록 권했다.

2020년 가이드라인 업데이트

한편 올해 알고리듬에서 ADA는 “ASCVD 병력자 또는 고위험군, 신장질환이나 심부전 병력자인 제2형당뇨병 환자에게 심혈관질환 혜택이 입증된 SGLT-2억제제 또는 GLP-1수용체작용제가 권고된다”고 밝혔다. 지난해에는 ASCVD 병력자에만 국한됐던 두 약제의 선택범위가 병력자 또는 고위험군으로까지 확대된 것이 올해 가이드라인의 특징이다. ASCVD 고위험군은 △55세 이상 연령대에 △관상동맥·경동맥·하지동맥(lower extremity artery) 협착이 50% 초과인 경우 또는 △좌심실비대(LVH)에 해당하는 환자로 정의했다.

“New Kids on the Block”

특히 신장에서 포도당 재흡수 억제기전의 SGLT-2억제제가 약진하는 모습이 인상적이다. 인슐린과 관계 없이 당뇨 배출량을 늘려 제2형당뇨병 환자의 혈당을 조절하는, 기존과 전혀 다른, 새로운 계열의 경구혈당강하제에 대한 조명이 계속되고 있는 것이다. 이 과정에서 개별 환자의 임상특성에 근거한 맞춤치료의 길이 새 전환점을 맡고 있다는 평가다.

SGLT-2억제제는 등장 당시부터 학계의 지대한 관심을 받았다. 미국당뇨병학회(ADA) 공식저널 Diabetes Care는 지난 2015년 SGLT-2억제제 특집호를 꾸몄는데, ‘SGLT 억제를 통한 (제2형당뇨병 치료의) 진화된 전략’ 제목을 달고 나온 특별판이었다. 제2형당뇨병 약물치료의 새로운 선택으로 등장한 이 신진세력에 대해 집중조명한 것으로, 학계와 임상현장의 관심도가 그대로 반영됐다고 볼 수 있다.

임상연구 소개에 앞서 기고문을 실은 미국 루이지애나의대의 William T. Cefalu 교수는 SGLT-2억제제를 두고 ‘New Kids on the Block’이라는 애칭을 달아줬다. 당뇨병 치료의 차세대 슈퍼스타로서 가능성을 갖춘 기대주이자, 이제 막 등장한 루키(rookie)임을 설명하고자 한 것. Diabetes Care 편집장인 Cefalu 교수는 “SGLT-2억제제가 차세대 다크호스로 자리할 것”이라며 “당뇨병 환자 개별화 치료의 새로운 길을 열 것”이라고 기대를 표했다.

초유의 혈당조절 기전

우선 SGLT-2억제제는 기존 약제와는 완전히 다른 작용기전으로 인해 사용이 훨씬 자유롭다는 것이 강점이다. 이 약제는 신장에서 포도당의 재흡수를 억제하는 기전으로 당뇨의 배출량을 늘리고, 이를 통해 궁극적으로 혈당을 조절한다.

이러한 작용기전은 또한 인슐린분비능 또는 인슐린저항성과 무관하게 진행되기 때문에 인슐린 의존적인 기존 약제와 더해질 때 부가적 혈당조절 효과를 담보할 수 있다. Cefalu 교수는 “SGLT-2억제제가 여타 약제와 병용될 때 0.5~1.0%가량의 당화혈색소(A1C) 감소혜택을 부가적으로 가져갈 수 있다”고 밝혔다.

“제2형당뇨병 어느 단계에서든”

ADA와 유럽당뇨병학회(EASD)는 SGLT-2억제제와 관련해 “인슐린과 독립적인 작용기전으로 인해 제2형당뇨병의 모든 단계에서 효과적으로 사용할 수 있다”고 언급하고 있다. 제2형당뇨병의 경우 인슐린저항성에 의해 췌장 베타세포가 계속 인슐린을 만들어 내야 하는 부담을 떠안게 된다. 이로 인해 제대로 된 혈당조절이 이뤄지지 않으면 종국에는 베타세포 기능부전으로 인한 인슐린 분비능의 완전 소실이 발생하는데, 인슐린 분비능이나 저항성에 의존적인 약제들은 이러한 단계에서 사용이 제한적일 수밖에 없다. 즉, 베타세포 기능이 방전된 중증 또는 말기의 당뇨병 단계에서는 제1형당뇨병과 같이 인슐린을 제외하고는 치료에 제한이 따를 수밖에 없다는 것이다.

ADA와 EASD는 “인슐린 분비능이 심각하게 약해진 단계를 포함해 제2형당뇨병의 모든 단계에서 SGLT-2억제제 효과가 담보된다”고 명시했다. 바로 인슐린과는 무관한 포도당 재흡수 차단의 새로운 기전 때문이다. 종합하면 기존의 당뇨병 치료제는 인슐린분비 자극이나 인슐린저항성 개선 등 인슐린에 의존하는 기전을 가진 반면, SGLT-2억제제는 베타세포 기능 및 인슐린 반응성과 무관한 작용기전을 갖는다. 이에 따라 기존의 경구용 혈당강하제와 병용하기가 쉽고, 인슐린 저항성이나 베타세포 기능부전의 유무에 관계 없이 모든 당뇨병 환자에게 사용해 일관된 혈당조절 효과를 얻을 수 있다는 것이다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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