병태생리

혈관질환을 일으키는 주요 위험인자는 고혈압, 이상지질혈증, 당뇨병, 비만, 흡연 등이다. 이 외에도 유전적 배경이나 노화까지 합쳐져 혈관이 녹슬고 딱딱해지며 기름이 끼게 되는데, 이 과정을 거치며 혈관의 구조·기능적 변화가 축적되면 죽상동맥경화증으로 발전한다.

결국 혈관질환은 죽상동맥경화증을 유발해 혈관벽에서 지방선조 - 섬유성 경화반 - 불안정형 경화반으로 이어지고 최종적으로는 관상동맥질환, 뇌혈관질환, 심혈관 원인 사망 등의 심혈관사건을 통해 일생을 마치는 병태생리학적 기전을 갖고 있다.

血栓

혈관질환 병태생리에서 중요한 대목은 바로 죽상동맥경화증 이후의 단계다. 여기서부터 혈관벽의 경화반(plaque)과 혈전(blood clot)이 중요한 역할을 한다. 혈관벽에 경화반이 축적되고 두꺼워져 협착이 진행되면 혈류를 저해하고, 이는 곧이어 저혈류 혈관폐색으로 이어진다. 또 불안정형 경화반이 파열될 경우 혈전이 발생하고, 이것이 혈류로 흘러가 뇌혈관이나 관상동맥을 막아버리면 혈전색전성 사건으로 치닫게 된다. 허혈성 뇌졸중이나 심근경색증을 이르는 말이다.

血戰

혈전은 현대의학이 직면한 최대의 난적 중 하나다. 혈관 속에서 피가 굳어져 치명적 결과를 초래하는 이 조그만 핏덩어리가 혈전색전증을 야기하고, 궁극에는 심뇌혈관질환으로 인한 심각한 장애 또는 사망까지 유발한다.

심혈관질환 위험인자 → 혈관의 구조·기능적 변화 → 죽상동맥경화증 → 죽상경화반 파열에 의한 혈전색전증 → 심뇌혈관질환으로 이어지는 연결고리를 고려한다면 심혈관질환 위험을 줄이거나 막기 위해서는 죽상동맥경화증이 진행되기 이전부터 고혈압·고혈당·이상지질혈증·비만 등을 철저히 관리하는 것이 무엇보다 중요하다.

하지만 심혈관질환 병태생리의 후반부에 위치하는 혈전의 생성을 억제하는 것도 간과해서는 안된다. 마지막 단계의 혈전생성과 이로 인한 색전증을 막지 못하면 심혈관질환의 예방도 힘들어지기 때문이다. 항혈전치료의 중요성을 읽을 수 있는 대목이다.

항혈전치료

최근 이상지질혈증, 고혈압, 고혈당 등이 급증하면서 죽상동맥경화증이 다발하고 불안정형 경화반에 의한 혈전색전증의 위험이 높아지면서 항혈전치료의 중요성이 더해지고 있다. 이에 따라 관상동맥질환, 뇌졸중, 죽상동맥경화증, 말초동맥질환, 정맥혈전색전증(심부정맥혈전증, 폐색전증), 심방세동 등 다양하고 광범위한 분야에서 심혈관질환 예방을 위한 항혈전치료가 요구되고 있다.

관상동맥질환 → 심근경색증

관상동맥질환 분야의 항혈전치료에서는 급성관상동맥증후군(ACS) 또는 경피적관상동맥중재술(PCI) 후 시행되는 이중항혈소판요법(DAPT)에 논의가 집중되고 있다. 구체적으로는 DAPT 전략을 얼마나 길게 끌고 갈 것이냐와 항혈소판제는 어떤 계열을 선택할 것이냐를 놓고 갑론을박이 진행 중이다.

DAPT 기간

국내외 가이드라인을 막론하고 PCI 후 적용되는 DAPT는 적어도 1년 내외로 지속하도록 권고되고 있다. 다만 권고된 기한이 지나면 다시금 단독 항혈소판요법으로 전환하는 것이 원칙이다.

그런데 최근 들어 12개월의 DAPT 기간을 줄이고자 하는 노력이 각광을 받고 있다. 기간을 줄이고자 하는 배경에는 ‘동아시아인 패러독스’와 ‘스텐트의 질 향상’이 중요한 원인으로 작용하고 있다.

동아시아인 패러독스

먼저 항혈소판치료 시에 동양인에서 서양인 대비 높은 출혈위험이 관찰된다는 동아시아인 패러독스가 점차 설득력을 얻어가면서, 항혈소판요법에 따른 출혈위험을 낮추기 위해 DAPT 기간을 짧게 잡는 경향이 최근의 추세다. 실제로 동양인의 경우 DAPT 기간이 길어질수록 출혈위험은 상승한다는 관찰연구 결과도 있다.

얇아지는 스텐트 두께

여기에 약물용출스텐트(DES)가 세대를 거듭하면서 점차 두께가 얇아짐에 따라 스텐트 삽입 후 내피세포재생에 따른 빠른 병변보호가 가능해지면서 DAPT 기간을 더 줄일 수 있는 근거가 마련됐다. 이에 근거해 최근 심장학계에서는 PCI 후 DAPT 적용기간을 6개월에서 짧게는 3개월 또는 1개월까지 줄일 수 있는지 검증하는 연구들이 속속 보고되고 있다.

항혈소판제 선택

최근에는 국내 최대규모라 할 수 있는 무작위·대조군 임상연구(RCT)에서 DAPT 후 사용되는 항혈소판제의 유효성과 안전성을 1 대 1 비교한 결과가 세계 학계에 발표돼 지대한 관심을 끈 바 있다. 국내에서 총 5500명 이상의 스텐트(DES) 삽입 환자를 대상으로 1년가량의 DAPT 치료 후 선택되는 단독 항혈소판제로 아스피린과 클로피도그렐을 비교한 결과, 아스피린 대비 클로피도그렐의 혈전사건 및 출혈의 상대위험도가 모두 유의하게 낮았다.

표준으로 자리했던 아스피린이 클로피도그렐 대비 우위를 점하지 못함에 따라 명확하고 충분한 근거가 없는 상태에서도 DAPT 후 장기 유지요법에 관행적으로 선택돼 오던 아스피린의 행보에 제동이 걸릴 것으로 보인다. 반면 혈전사건과 출혈위험 모두에서 유의한 상대위험도 감소혜택을 보여준 클로피도그렐은 DAPT 시작부터 이후 장기 유지요법까지 영구적인 항혈소판요법으로써 입지를 확보할 수 있는 근거를 마련했다는 평가다.

클로피도그렐은 이 같은 연구를 계속 축적하면서 유효성과 안전성을 담보하는 약제로 인정받는 동시에 최근에는 비용 경쟁력까지 갖추게 되면서 관상동맥질환 예방 분야에서 아스피린을 위협하는 표준요법으로 성장하고 있다.

뇌혈관질환

뇌혈관질환, 특히 뇌졸중 분야의 항혈소판요법에서는 실로스타졸이 다크호스로 주목받고 있다. 실로스타졸은 PDE3억제제 계열의 항혈소판제로 스펙트럼이 넓은 항혈소판효과에 낮은 출혈위험까지 유효성과 안전성 면에서 좋은 점수를 받고 있다. 여기에 혈관확장효과나 심혈관보호효과 등 다면발현효과(pleiotropic effects)를 갖춘 것도 강점이다.

아시아·뇌졸중

실로스타졸은 두 가지 측면에서 기존 항혈소판제와 차별화 포인트를 갖고 있다. 바로 △아시아 지역·인종에 대한 △뇌졸중 예방효과의 근거가 풍부하다는 것이다. 먼저 실로스타졸은 아시아 국가에서 탄생한 항혈소판제라는 태생적 특성에 따라 한국과 일본을 비롯한 아시아 지역·인종에 대한 임상연구 데이터를 다량 확보하고 있다. 더불어 이러한 임상 데이터는 대부분 뇌졸중 예방효과를 검증한 결과들이다. 때문에 상당수의 아시아 지역 가이드라인에서는 뇌졸중 예방을 위한 항혈소판요법으로 실로스타졸이 권고되고 있다.

非아시아·관상동맥질환

흥미로운 점은 아시아와 뇌졸중이라는 두 가지 차별화 포인트가 실로스타졸 처방의 강점이기도 하지만, 경우에 따라서는 광범위한 처방에 제한으로 작용할 수도 있다는 점이다. 아직은 서양인 대상의 데이터와 관상동맥질환 예방효과에 대한 근거가 더 있어야 한다는 평가다.

AHA·ASA 가이드에 등장

하지만 최근 들어 실로스타졸과 관련해 다소 고무적인 결과도 관찰되고 있다. 미국심장협회(AHA)·뇌졸중협회(ASA)가 올해 발표한 뇌졸중 2차예방 가이드라인에서 실로스타졸이 언급되며 권고안에 이름을 올린 것이다. 가이드라인에는 “두개강내 동맥 50~99% 협착에서 기인한 뇌졸중 또는 일과성뇌허혈발작(TIA) 환자에서 뇌졸중 재발위험을 줄이기 위해 아스피린 또는 클로피도그렐에 실로스타졸 200mg/day 요법의 추가를 고려해볼 수도 있다(Class 2b)”고 언급돼 있다. 더불어 최근에는 국내 연구진에 의해 당뇨병 환자에서 실로스타졸의 관상동맥질환 1차예방 혜택 가능성을 검증한 사례까지 나오면서 실로스타졸의 처방영역 확대에 대한 기대가 커지고 있다.

말초동맥질환

말초동맥질환(Peripheral Artery Disease) 영역에서도 P2Y12억제제 계열에 속하는 클로피도그렐의 성장이 두드러진다. 지난 2016년 미국심장학회(ACC)와 심장협회(AHA)는 ‘하지 말초동맥질환 관리(Management of Patients with Lower Extremity Peripheral Artery Disease)’ 제목의 가이드라인을 발표했다.

ACC·AHA 가이드라인

이 가이드라인에는 항혈소판요법과 관련해 “말초동맥질환 환자의 심근경색증·뇌졸중·혈관 원인 사망 등의 위험감소를 위해 아스피린 단독(1일 75~325mg) 또는 클로피도그렐 단독요법(1일 75mg)이 권고된다(Class I, Level B)”고 언급돼 있다.

2011년판 가이드라인에서도 클로피도그렐이 단독요법으로 권고되기는 했지만, “아스피린을 대체할 수 있는 안전하고 효과적인 항혈소판요법으로 1일 75mg의 클로피도그렐이 권고된다(Class I, Level B)”고 언급돼 대체요법의 이미지가 드리워져 있었다. 하지만 2016년 가이드라인에서 대체선택의 이미지는 삭제되고 주요 단독요법으로서의 역할이 새롭게 부각된 것이다.

ESC 가이드라인

유럽심장학회(ESC)도 지난 2017년 ‘말초동맥질환 진단 및 관리 가이드라인’을 발표했다. ESC는 가이드라인에서 유증상 또는 증상성 말초동맥질환 환자에게 항혈소판요법의 적용을 권고했다. 더 자세하게는 증상이 있거나 혈관재형성술을 받은 하지동맥질환 환자에게 단독 항혈소판요법(single antiplatelet therapy)이 필요하다는 설명이다.

주목되는 대목은 하지동맥질환 환자에서 단독 항혈소판제의 선택과 관련한 언급이다. ESC는 단독 항혈소판요법 권고안에서 “하지동맥질환 환자의 경우 클로피도그렐이 선호(preferred)되는 항혈소판제”라며 구체적으로 P2Y12억제제 계열을 언급했다.

CAPRIE·EUCLID

ESC는 클로피도그렐에게 ‘선호’라는 황금뱃지를 달아준 근거로 CAPRIE 연구를 꼽았다. 이 연구를 분석한 결과, 하지동맥질환 환자들로 구성된 하위그룹에서 클로피도그렐이 아스피린과 비교해 심혈관 사망률을 24%(HR 0.76, 95% CI 0.64-0.91), 주요심혈관사건(MACE)을 22%(0.78, 0.65-0.93) 유의하게 감소시켰다는 것이다.

한편 ESC가 인용한 EUCLID 연구에서는 증상성 하지동맥질환 환자를 대상으로 클로피도그렐과 티카그렐러를 비교한 결과, 양 군 간에 MACE(HR 1.02, 95% CI 0.92-1.13) 또는 주요출혈(1.10, 0.84-1.43) 빈도의 유의한 차이가 관찰되지 않았다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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