박출률 40% 이상·미만 환자 대상

이번 분석에는 EMPEROR-Preserved 연구와 EMPEROR-Reduced 연구에서 각각 좌심실 박출률이 40% 이상인 환자와 미만인 환자가 모두 포함됐다. EMPEROR-Pooled 연구진은 두 연구가 연구 프로토콜, 사례보고 형태, 연구장소, 시행 위원회가 유사했고, 엠파글리플로진과 위약을 비교한 무작위 이중맹검 디자인이라는 점에도 무게를 뒀다. 엠파글리플로진군과 위약군으로 나눠진 이후에는 두 연구 모두 평균 24개월 간 약물치료를 받았다.

분석에는 총 9718명의 환자가 포함됐고, HFpEF, HFrEF 모두에서 엠파글리플로진은 심혈관 사망 또는 심부전 입원, 심부전 입원이 최초로 발생하기까지의 시간, 심혈관사망 발생까지의 시간, 심부전으로 인한 전체 입원율은 유사하게 나타났다. 심부전 입원 위험은 두 연구 모두에서 30% 수준이었고, 박출량 65% 이하에서 유사한 치료 효과를 보였다.

신장 아웃컴 평가

EMPEROR-Pooled 연구에서는 신장아웃컴도 평가했다. 신장 아웃컴 위험은 EMPEROR-Reduced 연구에서는 감소된 것으로 나타났지만(HR 0.51, 95% CI 0.33-0.79), EMPEROR-Preserved 연구에서는 감소 효과가 확인되지 않았다(HR 0.95, 95% CI 0.7.-1.24). 이에 관련해 EMPEROR-Pooled 연구에서는 “EMPEROR-Preserved 연구에서는 신장 아웃컴에 대해 더 엄격한 범주를 적용했기 때문에 치료전 박출량이 신장 아웃컴에 대한 엠파글리플로진의 효과에 영향을 줄 수 있다”고 부연했다.

한편 추가적으로 eGFR의 변화를 평가한 결과 위약군 대비 엠파글리플로진군에서 연간 감소폭이 적었고, 당뇨병 여부에 상관없이 일관된 경향을 보였다. 그리고 위약군과의 차이는 EMPEROR-Reduced 연구에서 더 크게 나타났다.

Empire HF Renal

Empire HF 연구는 박출량이 감소된 심부전 환자에서 엠파글리플로진의 NT-proBNP에 대한 영향과 함께 심장 바이오마커, 기능 및 혈류역동학, 대사 및 신장 파라미터, 1일 활동수준, 삶의 질을 평가한 연구다. 이런 가운데 Empire HF 연구의 특정 하위분석 결과에서는 HFrEF 환자에 대한 엠파글리플로진의 영향이 확인되고 있다.

그 중 Empire HF Renal 연구(Lancet Diabetes & Endocrinology. 2020)에서는 EMPEROR-Pooled 연구에서 확인된 것과 동일하게 엠파글리플로진이 치료 12주 시점 평가에서 세포 외 용적, 추정혈장량, 사구체여과율(GFR)을 유의하게 감소시킨 것으로 나타났다.

2017년 6월 29일~2019년 7월 15일에서 391명을 모집했고, 120명이 엠파글리플로진 또는 위약으로 무작위 분류됐다. 전체 대상 환자 중 88%는 당뇨병이 없었다. Intention-to-treat 분석을 진행한 결과 엠파글리플로진군은 60명, 위약군은 59명이었다. 분석결과 엠파글리플로진군은 위약군 대비 세포 외 용적이 -0.12L(P=0.00056), 추정 혈장량이 -7.3%(P<0.0001), GFR이 -7.5mL/min(P=0.00010)의 차이를 보인 것으로 나타났다. 이에 연구에서는 “체액량의 변화가 엠파글리플로진의 임상적 혜택에 대한 주요한 기전일 수 있다”며 연구결과의 의미를 설명했다.

Empire HF Metabolic

심부전 환자에서 엠파글리플로진의 대사적 영향을 평가한 Empire HF Metabolic 연구(Circulation. 2021)에서는 당뇨병이 없는 HFrEF 환자에서 12주의 엠파글리플로진 치료가 간과 말초의 인슐린 저항성을 개선시켰고, 전체 체중도 감소시켜주는 것으로 나타났다.

이 연구에는 120명이 등록했고, 이중 108명은 당뇨병 병력이 없었다. 19명은 신규 제2형당뇨병 환자였고, 35명은 내당능장애로 확인됐다.

치료 12주 시점 평가결과 엠파글리플로진은 위약 대비 간의 인슐린 민감도를 13%(95% 챠 4.5-21, P=0.004), 말초 인슐린 민감도를 20%(95% CI 11-27, P<0.0001) 개선시킨 것으로 나타났다. 추가분석에서는 NT-proBNP, 좌심실박출량, 마른 체적량에서 비슷한 결과를 보였다.

혈당에서는 엠파글리플로진이 위약 대비 공복혈당은 5.2%(95% CI -8.7 ~ -1.8%, P=0.003), 혈장혈당은 7.0%(95% CI -2.5 ~ -12%, P=0.002) 감소시켰지만, 혈장 인슐린, 췌장 β-세포 기능에서는 차이를 보이지 못했다. 체중에 관련해서는 엠파글리플로진이 전체 체중은 줄였지만, 지방률, 복부지방은 줄이지 못했다.

연구팀은 “이 연구는 HFrEF 환자 중 당뇨병이 없는 환자에서 엠파글리플로진의 인슐린 저항성에 대한 영향을 평가했다는 점에서 의미가 있고, 연구결과 당뇨병이 없는 HFrEF 환자에서도 심부전이 없는 제2형당뇨병 환자와 유사한 정도의 효과가 확인됐다”고 정리했다.

이와 함께 “엠파글리플로진이 혈장 혈당 감소를 통해 혈당 대사를 조절할 수 있다는 점을 보여준다”고 강조했다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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