인체 단일 PD-L1 항체

구연발표 세션에서는 인체 단일 PD-L1 도메인 항체 제제가 B형간염 치료 효과와 좋은 안전성, 내약성을 보고했다. 연구에서는 “PD-1/PD-L1 패스웨이의 차단이 잠재적으로 B형간염 바이러스의 완치로 이어질 수 있다”며 인체 단일 PD-L1 항체인 ASC22(엔바포리맙, envafolimab)의 가능성에 무게를 실었다.

이번 연구는 무작위 단일맹검 다기관 2상b임상의 중간 결과로 만성 B형간염 환자 149명이 포함됐다. 대상 환자들은 B형간염 e항원(HBeAg) 음성이었고, B형간염 DNA는 20IU/mL 미만이었다. 연구에서는 ASC22를 2개의 코호트에서 다른 용량으로 24주간 치료했고, 이후 24주 간 추적관찰을 진행했다. 1번째 코호트에서는 ASC22 1mg/kg 1주 2회군(60명)과 위약군(15명)으로 환자들을 분류했고 뉴클레오사이드(타이드) 아닐로그(NAs)를 투여했다. 효과와 안전성 평가는 24주 치료를 종료한 환자들을 대상으로 했다.

베이스라인에서 B형간염 s항원(HBsAg) 수치는 ASC22군 2.7(0.2~3.7)log10IU/mL, 위약군 2.7(1.0~3.6)log10IU/mL로 동일했다. 24주 동안 평균 HBsAg 변화는 ACS22군에서 -0.38log10IU/mL, 위약군에서 0.00log10IU/mL으로 ACS22군에서만 감소했다. 특히 베이스라인에서 HBsAg 500IU/mL 미만인 환자에서는 ACS22 1mg/kg + NAs를 투여받은 환자에서 HBsAg가 더 유의하게 위약군과의 차이를 보였다(-0.70 VS 0.00log10 IU/mL, P＜0.01).

베이스라인에서 HBsAg 500IU/mL 이하인 환자에서 HBsAg가 0.5log10IU/mL 이상 감소한 비율은 위약 대비 ASC22군에서 44% 많았다. HBsAg 소실율은 4주 시점 19%였다. 추가적으로 ALT 돌파는 HBsAg가 0.5IU/mL 이상 감소한 환자군에서 57%, HBsAg 소실군에서 67%였다. 유해사건 발생률은 양 군에서 유사했다. 

연구에서는  피하투여 ACS22 2주 1회 전략은 좋은 안전성과 내약성을 보였고, 만성 B형간염 환자의 HBsAg 감소, 나아가서 HBsAg 소실까지 기대할 수 있다고 정리했다. 특히 베이스라인 HBsAg 500IU/mL 이하인 환자에서 효과가 더 컸다는 점도 강조했다. 연구에서는 149명 환자에서 치료 종료 후 추적관찰을 포함한 추가 분석이 필요하다고 제언했다.

REEF-1 2b임상 

2b임상인 REEF-1 연구에서는 siRNA 제제인 JNJ-3989와 캡시드 조립 조절제(CAM) JNJ-6379의 효과와 안전성을 평가했다. JNJ-3989는 siRNA로 모든 B형간염 바이러스 RNA를 타깃으로 해 모든 바이러스 단백질을 감소시키도록 설계됐다. 그리고 CAM인 JNJ-6379는 유전적 메테리얼이 없는 바이러스 캡시드 형성을 유발해 바이러스 증식을 억제한다.

REEF-1 연구는 1개월 1회 피하주사로 투여하는 JNJ-3989 3개 용량(40mg, 100mg, 200mg) ± 1개월 1회 경구로 투여하는 JNJ-6379 3개 용량(40mg, 100mg, 200mg) 전략을 경구용 1일 1회 투여 뉴클레오타이드(사이드) 아날로그(NA)와 병용했을 때의 효과 및 안전성을 평가했다.

이번 2b임상은 다기관 활성 대조군 연구로 만성 B형간염 환자 470명이 6개 치료군에 무작위 배정됐다. 대상 환자들은 치료받고 있지 않았거나 HBeAg 음성 또는 양성으로 바이러스 억제가 되지 않는 환자들이었다. 남성 환자가 66%, 백인 환자가 52%, 아시아 환자가 41%였고, HBeAg 음성은 70%, 바이러스가 억제된 환자 비율은 63%였다.

48주 치료기간 동안 이중맹검으로 위약군과 비교했고, 이후 추가적인 48주 동안 추적관찰을 진행했다. 1차 종료점은 NA 중단 범주(ALT 3x ULN 미만, HBV DNA LLOQ 미만, HBeAg 음성, HBsAg 10IU/ml 미만)인 비율이었다. 이번 연구에서는 최초 48주까지의 데이터만 발표됐다.

이번 REEF-1 연구 분석에서 1차 종료점에 도달한 환자 비율은 JNJ-3989 200mg + NA군에서 19.1%로 가장 높았다. 이와 함께 48주 시점에 HBsAg가 10IU/mL 미만에 도달한 환자 비율도 33%로 가장 높았다. 100IU/mL 미만에 도달한 비율은 72%였다. 베이스라인 대비 치료 종료시점 유의한 평균 HBsAg log10 감소는 JNJ-3989 200mg, 100mg, 40mg + NA(용량 의존성 패턴), JNJ-3989 + JNJ-6379 + NA에서 나타났다(감소 수치 각각 -2.58, -2.09, -1.50, -1.76 log10 IU/mL).

하지만 위약 또는 JNJ-6379 + NA 전략에서는 유의한 감소는 없었다(-0.22, -0.07 log10IU/mL). HBsAg 소실에 도달한 환자는 3% 미만이었다. 치료군에서 B형간염 코어 관련 항원, HBV RNA, HBV DNA, HBeAg도 감소한 것으로 나타났다. HBeAg 소실에 도달한 환자는 1% 미만이었다.

장기간 분석에서 모든 치료전략은 좋은 내약성과 안전성을 모든 치료전략에서 중단율은 6.3% 이하로 낮았다. 단 10건의 중증 유해사건 중 2건은 ALT 돌파와 횡문근융해증으로 치료약물과 연관성이 있는 것으로 보고했다. 연구에서는 JNJ-3989가 용량 의존적인 반응을 보였고, 48주 시점 1차 종료점 발생률은 JNJ-6379 + NA군에서 0%, 위약군 + NA군에서 2.2%였다. 특히 JNJ-3989 200mg 피하투여 + NA 전략은 HBsAg 수치를 크게 감소시켰다고 부연했다.

바이러스 캡시드 조합 억제제 ZM-H1505R 

신규 B형간염 바이러스 캡시드 조합 억제제인 ZM-H1505R의 안전성, 내약성, 약물역동학을 용량별로 평가한 연구도 발표됐다. ZM-H1505R는 소분자 B형간염 바이러스 캡시드 조합 조절제로 새로운 피라졸(pyrazole) 구조의 약물이다. ZM-H1505R은 다른 B형간염 바이러스 캡시드 조절제에 저항성을 보이는 대부분의 B형간염의 다변형에 작용한다.

이번 연구는 무작위 이중맹검 위약군 대조 용량 증가 디자인으로 ZM-H1505R 안전성, 내약성, 약물동력학을 평가했다. ZM-H1505R 용량은 75mg, 150mg, 300mg으로 분류해 위약과 함께 14일 간 연속으로 투여했다. 안전성과 내약성은 바이탈사인, PE 발견, 심전도, 유해사건으로 평가했다. 혈장 역동동성은 AUC, Cmax, Cmin, Tmax, T1/2로 평가했다.

14일간 ZM-H1505R 75mg, 150mg, 300mg은 전반적으로 안전하고 좋은 내약성을 보였다. 12명에서 19건의 치료 관련 응급 유해사건이 보고됐다. ZM-H1505R 치료군 18명 중 11명, 위약군 6명 중 1명이 여기에 해당됐다. 대부분의 치료 관련 응급 유해사건은 위장관장애였고, 대부분 경증이었다. 단 ZM-H1505R 300mg군에서는 아밀라아제와 리파아제 증가 원인으로 치료를 중단은 1건 있었다. 사망이나 중증 유해사건은 없었다.

약물동역학 평가에서는 ZM-H1505R은 평균 혈장 ACU, Cmax가 용량 비율에 따라 증가하는 것으로 나타났다. 환자의 안정적인 상태는 13일, 14일째 도달했다. 14일 시점 평균 혈장 Cmin은 75mg, 150mg, 300mg군에서 각각 6.3배, 18.2배, 37.5배였다. 이에 연구에서는 ZM-H1505R 300mg까지의 다회 투여전략이 좋은 내약성을 보였고, 약물의 혈장 노출이 용량의존적인 효과적인 억제 효과를 보였다고 정리했다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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