혈압조절 기전

최근 새로운 심부전 치료제로 주목받고 있는 약물은 ARNI 계열이다. 이 약제가 등장하기 전까지는 심부전, 특히 박출량감소심부전(HFrEF)의 약물치료는 대부분 혈압강하 기전에 심부전 임상혜택을 갖춘 항고혈압제에 의존할 수밖에 없었다. 이렇듯 제한적 영역에 머물러 있던 심부전 약물치료에 보다 폭넓은 선택의 기회를 제공한 것이 바로 ARNI 계열이다. ARNI는 안지오텐신수용체차단제와 네프릴리신억제제를 혼합한 복합제(발사르탄/사쿠비트릴)로, PARADIGM-HF 연구를 앞세우며 심부전 치료제 시장에 새롭게 등장했다.

미국심장학회(ACC)는 지난 2021년 '심부전 치료 전문가합의문'에서 HFrEF의 첫치료에 ARNI를 우선 권고했다. ARNI·안지오텐신전환효소억제제(ACEI)·안지오텐신수용체차단제(ARB)를 동시에 권고하면서도, 3개 계열 중에 ARNI가 선호된다(preferred)는 부연설명을 달았다. 이는 HFrEF 환자의 첫치료에 ARNI를 먼저 사용할 수 있다는 의미로, 심부전 치료에서 ARNI의 영역확장을 엿볼 수 있는 대목이다.

PARADIGM-HF

ARNI가 HFrEF의 첫치료 약물로 언급될 수 있었던 근거는 PARADIGM-HF 연구가 대표적이다. 지난 2014년 유럽심장학회 연례학술대회에서 선보인 이 연구에서는 ARNI 계열의 엔트레스토(발사르탄/사쿠비트릴)가 ACEI 에날라프릴과 비교해 심혈관 원인 사망과 심부전 입원율을 유의하게 감소시키는 것으로 보고됐다.

미국식품의약국(FDA)은 이 연구에 근거해 지난 2015년 엔트레스토를 HFrEF 치료제로 승인했다. 한편 대한심부전학회도 지난 2018년 발표된 만성 진료지침 업데이트판에서 ARNI의 사용에 대해 언급하고 있다.

학회는 진료지침에서 “HFrEF 환자에서 NYHA class II 또는 III의 증상이 있으며, ACEI와 ARB에 안정적일 경우 추가적 사망률 감소를 위한 ARNI의 교체가 권고된다”고 명시했다. 이는 역시 지난 2014년 발표된 PARADIGM-HF 연구에 근거한 것으로, 이 연구에서 ARNI는 ACEI와 ARB에 안정적인 HFrEF 환자에서 심혈관 원인 사망 또는 심부전 입원율을 20% 유의하게 낮췄다.

당뇨병과 심부전

심부전 치료분야에서 새롭게 주목받고 있는 약물에는 혈당조절을 주기전으로 하는 혈당강하제도 있다. 이 가운데 신장에서 당 재흡수를 막아 혈당을 조절하는 기전의 SGLT-2억제제가 심부전 치료 적응증을 획득하며 처방영역 확장에 도전하고 있다.

심부전은 동반이환 측면에서 당뇨병과도 깊은 연관을 맺고 있다. 경북의대 장세용 교수(경북대병원 순환기내과)에 따르면, 한국인심부전등록사업(KorHF)에서 심부전 환자의 당뇨병 유병률은 30~40%가량으로 심부전 환자의 3분의 1 이상이 당뇨병을 동반하고 있다. 대한심부전학회의 ‘Korea Heart Failure Fact Sheet 2020’을 봐도, 심부전 환자의 67.6%가 당뇨병을 동반하고 있다.

혈당조절 기전

때문에 심부전 예방·관리에 있어 혈당조절은 중요한 의미를 갖는다. 최근에는 혈당조절 기전의 혈당강하제들이 심혈관질환은 물론 심부전 위험감소 혜택까지 보고하면서 심부전 치료제 영역으로 진출하고 있어 주목된다.

심부전 치료에 있어 선택을 넓혀주고 있는 약물로는 경구혈당강하제에 속하는 SGLT-2억제제가 큰 몫을 하고 있다. ACC의 ‘심부전 치료 전문가합의문’에서 SGLT-2억제제는 ARNI·ACEI·ARB·베타차단제 등의 첫치료에 이어 추가할 수 있는 2차치료제 중의 하나로 이름을 올렸다.

심부전 치료전략 안내를 목적으로 하는 학계 보고서에 SGLT-2억제제가 심부전 치료제로 공식 권고된 것은 아직은 매우 드문 사례에 속한다. 이전까지 SGLT-2억제제는 미국당뇨병학회(ADA) 가이드라인 등에서 심부전 병력자 또는 고위험군인 제2형당뇨병 환자의 (메트포르민에 이은) 2차치료에 우선 선택할 수 있는 혈당강하제로 추천되기도 했다.

SGLT-2억제제

SGLT-2억제제는 ACC 전문가합의문의 HFrEF 약물치료 알고리듬에서 혈압조절 기전의 심부전 치료제(ARNI·ACEI·ARB 또는 베타차단제)에 이어 추가하거나 2차치료에 사용할 수 있는 약제로 명시됐다. SGLT-2억제제의 적응증은 △당뇨병 유무에 관계없이 HFrEF 환자로 △NYHA class 2단계에서 4단계로 규정됐다. 구체적으로는 계열 내에서 다파글리플로진과 엠파글리플로진의 치료시작 및 타깃용량은 각각 모두 1일 10mg으로 정의됐다.

ACC 전문가위원회는 SGLT-2억제제 권고의 근거가 된 연구로 DAPA-HF(다파글리플로진)와 EMPEROR-Reduced(엠파글리플로진)을 꼽았다. 이들 연구에서 다파글리플로진과 엠파글리플로진은 당뇨병 유무에 관계없이 심혈관 원인 사망과 심부전 입원율 감소를 입증받았다. 전문가위원회는 이 같은 결과에 근거해 “SGLT-2억제제가 HFrEF 환자에서 임상혜택과 관련한 계열효과를 나타내는 것이 분명하다”고 밝혔다.

EMPEROR-Reduced

SGLT-2억제제 계열의 엠파글리플로진은 EMPEROR-Reduced 연구를 통해 심부전 치료혜택을 검증받았다. EMPEROR-Reduced에서는 제2형당뇨병 동반 여부와 관계없이 HFrEF 환자를 모집했다. 총 3730명의 환자들은 엠파글리플로진 10mg 1일 1회 복용군(엠파글리플로진군, 1863명) 또는 위약군(1867명)에 1:1 무작위 분류됐다.

1차종료점으로 심혈관질환에 의한 사망 또는 심부전으로 인한 입원을 종합적으로 평가한 결과, 엠파글리플로진군의 상대위험도가 위약군보다 25% 유의미하게 낮았다(19.4% vs 24.7%, HR 0.75, P＜0.0001).

이 같은 결과는 등록 당시 제2형당뇨병 동반 여부와 관계없이 동일하게 나타났다. 위약군 대비 엠파글리플로진군의 1차종료점 발생위험은 제2형당뇨병 동반 환자군에서 28%, 당뇨병을 동반하지 않은 환자군에서 22% 유의하게 낮았다.

한편 엠파글리플로진은 가장 최근에 발표된 EMPEROR-Preserved 연구를 통해 박출량보존심부전(HFpEF) 환자에서도 치료효과를 검증받은 바 있다. EMPEROR-Preserved 연구의 1차종료점은 심혈관 사망 또는 심부전 입원의 종합적인 발생률이었다.

1차종료점 발생률은 엠파글리플로진군 13.8% 대 위약군 17.1%로 엠파글리플로진군의 상대위험도가 21% 유의하게 낮은 것으로 나타났다(HR 0.79, 95% CI 0.69-0.90, P＜0.001).

DAPA-HF

또 다른 SGLT-2억제제 계열의 다파글리플로진은 DAPA-HF 연구에서 당뇨병 동반 여무와 관계없이 HFrEF 환자에서 심부전 관련 유효성과 안전성을 입증받았다. HFrEF 환자 총 4744명이 모집됐고, 이들은 표준치료를 받으면서 다파글리플로진 10mg을 복용한 군(다파글리플로진군, 2373명) 또는 위약군(2371명)에 무작위 분류됐다.

1차종료점으로 심부전 악화 또는 심혈관질환에 의한 사망을 평가했다. 심부전 악화는 예상치 못한 심부전으로 인한 입원 또는 심부전으로 내원 등으로 정의했다.

18.2개월(중앙값) 동안 추적관찰한 결과, 1차종료점 발생위험은 다파글리플로진군이 위약군보다 26% 낮았다(16.3% vs 21.2%, HR 0.74, P＜0.00001). 다파글리플로진의 심부전 치료혜택이 규명됐다. 뿐만 아니라 심부전 악화를 경험할 위험도 다파글리플로진군이 위약군보다 30% 낮았다(HR 0.70, P=0.00003). 심혈관질환에 의한 사망 역시 18% 낮아 심혈관 혜택을 얻을 수 있었다(HR 0.82, P=0.029).

주목해야 할 점은 제2형당뇨병 동반 여부에 따른 하위분석 결과다. 다파글리플로진은 항당뇨병제임에도 불구하고 제2형당뇨병을 동반하지 않은 HFrEF 환자의 1차종료점 발생위험을 27% 낮췄다(HR 0.73, 95% CI 0.60~0.88). 제2형당뇨병을 동반한 HFrEF 환자 역시 다파글리플로진을 복용하면 1차종료점 위험이 25% 감소했다(HR 0.75, 95% CI 0.63~0.90).

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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