NAFLD & 당뇨병

NAFLD는 비만, 인슐린저항성, 2형당뇨병 등과 밀접한 연관을 맺고 있다. 대한간학회는 과거 NAFLD 진료 가이드라인을 통해 비만, 2형당뇨병, 이상지질혈증, 대사증후군 등을 입증된 NAFLD의 위험인자로 명시했다. 역으로 NAFLD가 당뇨병 이환과 예후에 부정적 영향을 미친다는 보고도 있다.

유럽간학회(EASL)·당뇨병학회(EASD)·비만학회(EASO)는 NAFLD 가이드라인에서 NAFLD 또는 다른 질환으로 인한 지방증까지도 당뇨병, 고혈압, 심혈관사건 위험을 예측할 수 있는 마커가 될 수 있다며 지방간척도(FLI), SteatoTest, NAFLD 간지방 점수를 대사질환, 간질환, 그리고 심혈관 아웃컴 및 심혈관 사망을 예측할 수 있는 지표로 꼽았다.

영국국립보건임상연구원(NICE)도 NAFLD 가이드라인에서 2형당뇨병 뿐만 아니라 대사증후군 환자를 NAFLD 고위험군으로 지목했고, 역으로 NAFLD가 2형당뇨병을 비롯 고혈압, 만성신장질환(CKD)의 위험인자라고 정리했다.

SGLT-2억제제

혈당강하제의 간기능 개선혜택 가능성을 시사한 사례로는 SGLT-2억제제 엠파글리플로진을 대상으로 한 E-LIFT 연구를 꼽을 수 있다. 엠파글리플로진은 미국당뇨병학회 저널 Diabetes Care에 게재된 임상연구에서 지방간 치료의 대안이 될 수 있다는 것을 시사했다.

인도 메단타메드시티병원의 Mohammad Shafi Kuchay 교수팀은 2형당뇨병과 NAFLD를 동반한 50명의 환자를 당뇨병 표준치료 또는 표준치료에 엠파글리플로진 10mg 추가한 그룹으로 분류해 지방간 수치가 어떻게 변하는지를 관찰했다. 지방간 수치의 변화는 자기공명영상-양자밀도 지방비율(MRI-PDFF)로 평가했으며, 그외 간수치 변화도 측정했다. 치료·관찰은 총 20주간 진행됐다.

결과는 당뇨병 표준치료에 엠파글리플로진 10mg 요법을 더한 그룹에서 유의한 지방간 감소효과가 나타났다. 베이스라인에서 치료종료 시점까지의 MRI-PDFF 값의 변화는 16.2%에서 11.3%까지 통계적으로 유의한 감소를 보였다(P＜0.0001). 반면 단독 표준치료군은 16.4%에서 15.5%로 유의미한 변화가 없었다(P=0.057). 결과적으로 두 군 간의 평균 MRI-PDFF 차이는 -4.0%(P＜0.0001)로 엠파글리플로진 추가군에서 지방간 개선효과가 뚜렷했다.

이어 관찰한 간수치에서는 ALT(알라닌아미노전달효소)만 의미 있게 감소했다. 표준치료군의 경우 베이스라인 65.3U/L에서 61.6U/L으로 소폭의 개선이 나타난 반면, 엠파글리플로진 추가군에서는 64.3U/L에서 49.7U/L로 감소했다(P=0.005). AST(아스파르테이트아미노전달효소), GGT(감마-글루타밀전이효소)도 변화는 있었으나 통계적인 유효성으로 이어지지는 않았다(AST P=0.212, GGT P=0.057).

또 다른 SGLT-2억제제 이프라글리플로진도 NAFLD 지표를 개선하는 것으로 보고된 바 있다. Clinical Drug Investigation에 게재된 연구에 따르면, 인크레틴 요법에 반응하지 않는 2형당뇨병 동반 NAFLD 환자들에게 이프라글리플로진을 추가투여한 결과 혈당은 물론 체중·간염증·간섬유화 등 지방간질환 관련 지표들이 일제히 개선됐다.

혈당은 이프라글리플로진 투여 전과 후의 당화혈색소(A1C)  수치가 8.4%에서 7.6%로 감소해 유의한 효과를 보였다(P＜0.01). 지방간질환 치료에 영향을 줄 수 있는 체중도 84.8kg에서 81.7kg으로 유의미한 감소를 보였다(P＜0.01). 체질량지수(BMI)는 30.1kg/㎡에서 27.6kg/㎡로 변화가 있었다(P＜0.01).

간염증 정도를 나타내는 ALT 수치는 이프라글리플로진 투여 전·후에 62IU/L 대 38IU/L로 역시 유의한 차이를 나타냈다(P=0.01). AST 수치도 37IU/L 대 28IU/L로 통계적으로 의미 있는 차이가 있었다(P=0.03). 이프라글리플로진 치료는 간염증의 감소에 그치지 않고 간경변으로 이어질 수 있는 간섬유화 위험을 유의하게 줄이는 것으로 확인됐다.

티아졸리딘디온계

한편 NAFLD 치료에는 체중감량·식이조절·운동 등의 생활습관교정과 함께 인슐린저항성 개선 기전의 혈당강하제, 즉 티아졸린디온계가 유효하다는 데 컨센서스가 모이고 있다. 또 티아졸리딘디온계가 지방조직·근육·간 등에서 인슐린저항성 개선을 통해 항염증 작용을 나타내고, 궁극적으로 에디포넥틴 분비를 촉진시켜 지방간 감소 및 간세포 염증·손상을 호전시킨다는 설명이다.

대한간학회 NAFLD 가이드라인에는 “피오글리타존이 조직검사로 확인된 비알코올성지방간염(NASH) 환자에서 ALT 수치의 호전을 보이고 간 내 지방의 침착 및 염증소견을 개선하는 효과가 있어 치료제로 사용될 수 있다”고 언급돼 있다. NASH 환자에서 피오글리타존 치료를 통해 진행성 간섬유화를 개선할 수 있다는 메타분석 결과가 JAMA Internal Medicine에 게재되기도 했다. 총 8개의 임상연구를 종합분석한 결과, 피오글리타존 요법이 진행성 간섬유화(odd ratio 3.15, P=0.01), 모든 단계의 간섬유화(1.66, P=0.02), NASH(3.40, P＜0.001) 등의 지표를 일제히 개선한 것으로 나타났다.

또 다른 티아졸리딘디온계인 로베글리타존도 당뇨병 환자에서 간기능 개선효과를 보고한 바 있다. 연세의대 이병완 교수(세브란스병원 내분비내과)팀의 ELEGANCE 연구에서는 NAFLD를 동반한 2형당뇨병 환자에서 로베글리타존을 투여해 지방간 및 간기능 개선혜택과 함께 혈당조절 효과를 검증했다.

결과는 로베글리타존이 지방간 수치를 유의하게 감소시키는 동시에 간기능 개선은 물론 혈당강하와 일부 지질개선에도 긍정적인 효과를 나타냈다. 24주 치료·관찰 결과 로베글리타존 치료군에서 간 내 지방량 감소가 유의한 혜택을 보이며 1차 종료점 평가결과를 만족시켰다.

이 외에도 △혈당조절과 관련해 당화혈색소(P＜0.001), 공복혈당(P＜0.001), 인슐린저항성(P＜0.001) △간기능 개선 관련 ALT(P＜0.001), AST(P=0.004), r-GTP(P＜0.001) △지질조절 관련 HDL콜레스테롤(P＜0.0010), 중성지방(P＜0.019) 등에서 모두 유의한 혜택을 나타냈다.

대한간학회 가이드라인 2021

한편 대한간학회는 지난해 들어 NAFLD 진료 가이드라인 개정판을 내놓았다. 2013년판을 업데이트한 것으로 NAFLD 정의에 대사 이상 관련 지방간질환(MAFLD) 개념을 추가했고, 유병률에는 정상체중 NAFLD 유병률을 별도로 정리했으며, 위험인자와 고위험군에 대해서도 제시했다. 또 현재까지 NAFLD나 비알코올성 지방간염(NASH)에 적용할 수 있는 치료전략에 대한 새로운 내용을 추가했다.

치료전략에서는 생활습관 개선, 약물요법, 수술적 치료를 제시했다. 우선 생활습관 개선을 권고했고 과체중 혹은 비만을 동반한 NAFLD 환자에서는 5% 이상의 체중감량은 간 내 지방량을 감소시킨다고 설명하며, 간 내 염증 및 간섬유화 개선을 위해 7~10% 이상의 체중감량이 필요하다고 권고했다(A 1). 또 간 내 지방량 감소를 위해 식사량은 1일 500kcal 이상의 총에너지 섭취량감소(A 1), 1주 3회 이상 빈도로 최소 30분이상 중등도 이상 강도의 운동을 권고했다(B 1). 특히 중등도 이하의 음주도 주의가 필요하다(B 1)고 적시했다.

치료약물로는 우선 피오글리타존을 꼽았다. 피오글리타존은 당뇨병 동반 여부와 무관하게 간 조직검사로 진단된 NASH 환자의 지방간염을 개선시키는 효과가 있다고 설명했다. 하지만 장기 치료 시 안전성에 우려가 있어 위험 대비 효과를 고려해 사용을 고려하도록 했다(B 1).

고용량의 비타민 E 800IU/day는 항산화제로 권고, 간 조직검사로 진단된 당뇨병 비동반 NASH의 호전 효과가 있다고 제시했다. 하지만 이 역시 장기 투여 시 안전성을 고려해야 한다는 단서를 붙였다(B 1). 추가적으로 NAFLD에서 심혈관질환의 발생률과 사망률이 높다고 지적하며 심혈관질환 위험인자에 대한 적극적인 조절이 필요하다는 권고사항도 제시했다(A 1).

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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