'고령과 당뇨병성 신장질환 환자에서 피마사르탄의 최신 임상결과'

인하의대 박상돈 교수

인하의대 박상돈 교수(인하대병원 심장내과)는 유럽심장학회 연례학술대회(ESC 2022)에서 (주)보령의 ‘산업세션(Industry Session)’을 통해 국내개발된 안지오텐신수용체차단제(ARB) 계열 항고혈압제 피마사르탄(fimasartan, 제품명 카나브)의 최신 임상근거들을 전세계에 소개했다.

주제는 ‘고령과 당뇨병성 신장질환 환자에서 피마사르탄의 최신 임상결과’. 심혈관질환 고위험군으로 혈압치료가 어려운 고연령대 및 신장기능장애 환자에서 피마사르탄의 혈압강하력과 신장보호효과를 전세계 청중들에게 공표한 것이다.

강력·지속 혈압강하력

ESC 2022를 통해 청중들과 조우한 피마사르탄은 국내기술로는 최초로 개발된 ARB 계열 항고혈압제로, 기존 로사르탄의 imidazole ring 구조를 pyrimidin-4(3H)-one으로 치환한 화학구조식이다.

때문에 여타 ARB 제제와 비교해 AT1 수용체와의 결합력이 더 강해 우수한 혈압조절력을 담보한다는 평가다. 한편 수용체와 떨어지는 속도, 즉 해리력은 상대적으로 길어 장시간의 혈압조절이 가능하다.

이처럼 독특한 기전을 갖춘 피마사르탄은 일련의 임상연구에서 우수한 혈압강하력을 보고해 왔다. 먼저 로사르탄이나 발사르탄과 같은 여타 ARB 제제와의 1 대 1 비교연구에서 유의하게 우수한 혈압강하력을 나타냈다. 이 외에도 K-METS, K-HEMS, FAST 등의 국내 연구에서 피마사르탄 단독 또는 복합제의 유효성·안전성이 입증됐다.

FITNESS

가장 먼저 소개된 임상사례는 FITNESS 연구다. 한국인 고령 고혈압 환자를 대상으로 피마사르탄의 혈압강하 유효성과 안전성을 검증한 결과다. 국내 의료기관 등록된 70세 이상 고혈압 환자를 대상으로 ARB 피마사르탄과 ACEI 페린도프릴의 혈압강하 효과를 비교·평가했다.

결과는 8주시점에서 피마사르탄군과 페린도프릴군의 기저시점(baseline) 대비 수축기혈압 변화가 -14.30mmHg 대 -8.95mmHg로 피마사르탄군이 -5.35mmHg 만큼 더 우수한 혈압강하력을 나타냈다.

또한 피마사르탄은 4·8주시점에서 ACEI 대비 유의하게 높은 혈압반응률(수축기혈압 140mmHg 미만 조절 또는 20mmHg 이상 강하)을 보였다는 것이 박 교수의 설명이다.

FANTASTIC

다음으로 청중의 시선을 끈 피마사르탄 관련 임상연구는 FANTASTIC이었다. 피마사르탄의 혈압강하력에서 더 나아가 표적장기손상 예방효과, 구체적으로는 신장보호효과를 입증한 사례인 만큼 청중의 관심이 더 컸다.

연구에서는 고혈압을 동반한 2형당뇨병성 만성신장질환(CKD) 환자를 대상으로 피마사르탄 vs 로사르탄의 단백뇨 감소효과를 비교·평가했다.

결과는 피마사르탄군에서 기저시점 대비 알부민뇨(urine A/C ratio)가 37.6%(P＜0.0001) 유의하게 감소한 것으로 나타났다. 20.6% 감소한 로사르탄군과 비교해 통계적으로 유의미하게 더 높은 감소율이었다(P＜0.0001).

특히 4주(로사르탄 -9.78% vs 피마사르탄 -25.60%, P＜0.0007), 8주(-8.28% vs -35.39%, P＜0.0001), 12주(-17.71% vs -37.51%, P＜0.0001), 24주(-20.63% vs -37.59%, P＜0.0001) 시점 모두에서 피마사르탄군이 로사르탄군 대비 유의하게 높은 알부민뇨 감소율을 보였다.

이 결과에 근거해 피마사르탄은 우리나라 식약처로부터 ‘고혈압 치료요법으로서, 고혈압을 동반한 제2형당뇨병성 만성신장질환 환자의 단백뇨 감소’에 추가로 적응증을 획득한 바 있다.

'급성 뇌허혈 환자에서 피마사르탄 기반요법의 혈압조절'

서울의대 이원재 교수

산업세션의 또 다른 연자로 나선 서울의대 이원재 교수(분당서울대병원 순환기내과)는 ‘급성 뇌허혈 환자에서 피마사르탄 기반요법의 혈압조절’에 대해 발표했다.

이 교수는 강연을 통해 뇌졸중 환자에서 피마사르탄 치료의 유효성과 안전성을 검증한 국내 다기관 임상연구 FABULOUS를 소개했다.

고혈압은 뇌졸중의 최대 위험인자 중 하나로 대규모 메타분석에서 수축기혈압 2mmHg 감소 때마다 뇌졸중 사망위험을 10% 줄일 수 있었다.

또 항혈소판요법 관련 SPS3 연구에서는 열공성 뇌졸중 환자를 수축기혈압 140mmHg 조절군과 130mmHg 조절군으로 분류해 비교한 결과 130mmHg 조절군에서 뇌졸중 재발률이 더 낮았다.

한편 혈압강하와 치매 위험감소의 연관성을 검증한 SPRINT MIND 연구에서는 수축기혈압 120mmHg 미만의 집중 혈압조절을 통해  치매위험을 140mmHg 조절군 대비 15% 감소시키는 경향을 보였고, 경도인지장애 발생위험은 19% 유의하게 줄였다.

혈압변동성

이 교수는 뇌졸중 환자의 혈압조절 전략과 관련해 혈압변동성(BP Variability)에 주목했다. 변동성이 심한 고혈압 환자에서 뇌졸중을 포함한 심혈관사건 위험이 높게 나타난다는 것이다.

특히 고혈압과 뇌졸중 위험증가의 연관성은 수면시간 또는 아침기상 시에 혈압이 떨어지지 않거나 상승하는 경우 더 많이 관찰된다. 아침기상 시점에 혈압이 높은 고혈압 환자에서 뇌졸중이 발생할 위험이 그렇지 않은 경우와 비교해 2배가량 높다.

또 야간수면 중 혈압이 떨어지는 경우(dipper)와 비교해 오히려 상승하는 환자(riser)의 뇌졸중 위험이 유의미하게 높은 것으로 나타났다.

이 교수는 ARB 피마사르탄의 혈압변동성 조절혜택이 우수하다는 점을 강조했다. 피마사르탄은 K-MetS 연구에서 베이스라인 대비 혈압변동성을 모두 개선했다. 또 발사르탄과 헤드 투 헤드로 혈압변동성을 비교한 FIRST 연구에서는 피마사르탄군이 우수한 결과를 얻었다.

특히 피마사르탄은 혈압변동성 개선혜택에 의해 24시간 혈압조절과 함께 야간수면·아침기상 시간대의 혈압상승을 잘 억제하는 것으로 알려져 있다.

FABULOUS

뇌졸중 관련 ARB 제제의 혈압조절 혜택에 관한 연구로는 FABOLUS가 소개되며 대미를 장식했다. 피마사르탄을 대상으로 한 또 다른 국내 다기관 임상연구로, 뇌졸중 환자에서 피마사르탄의 혈압강하 유효성·안전성·예후를 평가한 결과다.

연구는 2016~2019년 급성기 허혈성 뇌졸중 또는 일과성뇌허혈발작(TIA) 환자 총 1035명을 대상으로 했다. 연구시작 당시 피험자들의 평균혈압은 162.3±16.0/92.2±12.4mmHg이었는데, 24주시점에서 목표혈압에 도달한 환자의 비율은 피마사르탄 치료군에서 67.3%에 달했다.

한편 베이스라인에서 162mmHg였던 수축기혈압은 피마사르탄 투여 후 4주시점의 139mmHg(베이스라인 대비 -23.4mmHg)를 시작으로 12주 133.8mmHg(-28.6mmHg), 24주 132.8mmHg(-29.7mmHg)까지 빠르고 지속적인 강하를 나타냈다. 

또 혈압강하에 따른 심혈관사건 빈도를 관찰했는데, △뇌졸중 재발률 2.7% △여타 심혈관사건 0.9%, 혈관 원인 사망률 0.3%, 여타 원인 사망률 0.3%에 140mmHg 미만으로의 혈압조절이 심혈관사건 발생을 막는데 영향을 미친다는 것을 시사했다.

'멕시코인 대상 피마사르탄의 임상경험, 유효성과 안전성'

Abel A. Pavia 교수 American British Cowdray Hospital

한편 이번 (주)보령 산업세션에서는 국내개발된 ARB 피마사르탄을 해외에서 외국인을 대상으로 평가한 임상결과도 소개됐다.

연자로 참석한 멕시코의 Abel A. Pavia 교수는 ‘멕시코인 대상 피마사르탄의 임상경험, 유효성과 안전성’에 대해 발표, 국내기술로 개발된 ARB 제제가 해외에서 외국인 환자를 대상으로도 우수한 결과를 도출할 수 있었다는 점을 널리 알렸다.

국산 항고혈압제 외국인 대상평가

Pavia 교수의 설명에 따르면, 멕시코에서 고혈압의 유병률은 14% 정도로 환자들이 1차의료기관을 내원하는 가장 첫번째 원인으로 꼽히고 있다.

특히 대사증후군이나 2형당뇨병 환자에서 혈압이 제대로 조절되지 않고 있다는 것이 Pavia 교수의 설명이다.

FIRME-1

FIRME-1 연구는 고혈압 1·2기에 해당하는 멕시코인 환자 272명을 대상으로 했다. 처음 8주간 피마사르탄 60mg 단일요법으로 이완기혈압 90mmHg 미만까지 조절되지 않는 경우 피마사르탄 120mg군 또는 피마사르탄/하이드로클로로티아지드(HCTZ) 60/12.5mg군으로 분류해 12주까지 치료·관찰을 진행했다.

또 12주시점에서 90mmHg 미만으로 조절되지 않는 경우를 선별해 피마사르탄 120mg에 HCTZ 12.5mg을(피마사르탄/HCTZ 120/12.5mg) 투여했고, 피마사르탄/HCTZ 60/12.5mg군에게는 피마사르탄을 120mg으로 증량해 24주간 관찰이 이뤄졌다(피마사르탄/HCTZ 120/12.5mg).

Pavia 교수는 연구결과에 대해 “멕시코인을 대상으로 한 연구에서 피마사르탄 60mg과120mg 단독은 물론 HCTZ 12.5mg과의 병용 모두에서 통계적으로 유의한 혈압강하가 관찰됐다”고 밝혔다.

특히 “피마사르탄 60mg에서 시작된 치료가 피마사르탄 120mg 또는 피마사르탄/HCTZ 60/12.5mg에 이어 최종 피마사르탄/HCTZ 120/12.5mg까지 증량 또는 병용되는 과정에서 96.32%에 달하는 높은 반응률을 보였다”고 Pavia 교수는 설명했다.

이상돈  sdlee@mostonline.co.kr

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