| 도네페질은 대표적인 콜린분해효소억제제로 경증, 중등증은 물론 중증 알츠하이머 치매 환자에게도 적용된다. 도네페질은 가장 먼저 승인을 받은 콜린분해효소억제제로 임상현장에서 널리 사용되고 있다. 콜린분해효소억제제 계열에서 나타나는 오심, 구토 등 위장관계 증상도 도네페질에서 좀 덜한 것으로 보고됐다. 도네페질은 리바스티그민과 비교한 다국가 무작위 연구(Int J Clin Pract. 2002)에서 약물 관련 유해사건 발생률이 낮은 것으로 나타났고, 갈란타민과 비교한 연구(Int J Geriatr Psychiatry. 2004)에서도 도네페질 대비 갈란타민에서 더 많은 위장관 이상반응이 나타났다. 하지만 지속적인 약물 부작용이 있거나, 순응도가 유지되지 않을 때는 약물중단을 고려해야 한다. 이에 최근 선보인 도네페질패취 제제(제품명 도네리온패취)는 기존 경구용 도네페질의 제한점을 개선해줄 수 있을 것으로 기대되고 있다. |
패취제형의 구조
도네리온패취는 경피 약물전달시스템(Transdermal Drug Delivery System, TDDS)을 적용했다. 약물전달시스템(Drug Delivery System)은 투여경로 및 제제 변경을 통해 적정량의 약물을 효율적으로 전달하도록 설계한 환자 친화적 방법인데, TDDS는 피부로 약물을 투여해 전신 또는 국소작용 효과를 얻을 수 있도록 한 것이다.
도네리온패취는 지지층, 약물함유 매트릭스층, 점착 매트릭스층의 3층 구조 초박필름(ultra thin film) 제제다. 지지층은 인체에서 발산되는 수분을 조절해 패취의 부착성을 강화시키고, 약물함유 매트릭스층은 도네페질 미세결정이 고농도로 탑재돼 약물의 피부 투과력을 현저하게 높인다. 점착 매트릭스층은 접착력 향상과 약물방출 제어기능을 통해 장기간 유효한 치료효과를 유지하는 역할을 한다.
혈중 약물변동폭 낮게 효과 지속
도네리온패취의 효과 및 안전성은 1상과 3상임상에서 확인됐다. 1상임상에서 약물역동학 프로파일을 확인한 결과 도네리온패취는 단회투여했을 때 약물을 천천히 방출시켜 약 72시간 후 혈중 최고 농도에 도달했고, 96시간까지 약물 유효 농도가 유지됐다. 도네리온패취를 반복투여했을 때는 더 긴 기간 효과가 유지됐고, 고용량 제제에서 더 높은 수준으로 농도가 나타났다. 특히 복용 초기 약물이 서서히 흡수되는 경향을 보였고, 반복투여해도 혈중 변동폭이 낮아 안정적인 투여가 가능한 것으로 나타났다.
도네페질 경구제와 동등한 효과 입증
3상임상에서는 도네리온패취와 도네페질 경구제 간 생물학적 동등성이 확인됐다. 도네리온패취 3상임상은 전향적·무작위·이중맹검·이중위약·활성대조군·다국가·다기관 디자인으로 진행됐다. 1차 유효성 평가변수는 24주시점 ADAS-cog 점수 변화였고, 2차 유효성 평가변수는 24주시점의 MMSE, ADCS-ADL, NPI, CDR, 10 point-VAS, CIBIC-plus 점수였다.
3상임상에서는 2017년 10월 11일~2020년 7월 20일 국내 22개 의료기관과 함께 대만 12개 의료기관, 호주 8개 의료기관, 말레이시아 4개 의료기관에서 환자들을 모집했다. 대상 환자 연령범위는 50~85세였고, DSM-V, NINCDS-ADRDA 기준 알츠하이머병 환자, MMSE 점수 10~26점, CDR 점수 2점 이하였다.
유효성 평가결과, 도네리온패취는 1차 유효성 평가변수인 24주간 ADAS-cog 변화량에 있어 대조군과 시험군 간 95% CI 상한치 2.02 미만으로 PPS군과 FAS군 모두에서 비열등성을 입증했다.
또한 2차 유효성 평가변수인 24주시점의 ADCS-ADL, CIBIC-plus, NPI, MMES, CDR, VAS 변화량에 있어서도 유의한 차이가 없음을 입증하였다.
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| 셀트리온제약 알츠하이머 치매치료제 '도네리온패취' |
패취제형의 강점
도네리온패취는 87.5mg, 175mg 두 가지 용량으로 각각 경구용 도네페질 5mg, 10mg에 해당한다. 경증~중증 알츠하이머 치매에 처방이 가능하고, 6~12개월 간격으로 재평가를 통해 지속투여 여부를 결정한다. 최초에는 87.5mg을 적용하고 4~6주 후 175mg으로 증량할 수 있다. 도네페질 경구제를 복용중인 경우 경구제와 동일한 함량의 패취를 적용하고, 도네리온패취로 전환한 후에는 3~4일 간격으로 패취를 교체한다.
도네리온패취 적용으로 가장 먼저 기대할 수 있는 이점은 순응도다. 도네리온패취는 1주일에 2회, 3일과 4일 간격으로 취침 전에 부착한다. 매일 복용해야하는 경구제와 비교하였을 때 약물투여횟수가 적어 순응도를 개선시킬 수있다. 무엇보다 매일 환자를 챙겨야하는 보호자의 입장에서 편리성을 제공한다. 또한 패취제형은 부착상태만으로 환자의 약물 투여 상태를 확인할 수 있다.
또 치매 환자들은 경구용 약물을 복용하기 힘든 경우가 많다. 이에 경구 제형 약물을 복용하지 못하는 환자 및 보호자에게 도네리온패취는 새로운 치료적 대안이 될 수 있다. 특히 삼킴장애가 있는 연하곤란 환자, 투약을 거부하는 BPSD(이상행동증상)을 동반한 치매 환자의 순응도 개선에 대안이 될 수 있다.
안전성·안정성 측면에서도 강점이 있다. 패취 제형이기 때문에 부작용 발생 시 패취를 제거하기만 하면 된다. 또 혈중 농도의 변동폭이 낮기 때문에 부작용 감소도 기대할 수 있다.
임세형 기자 shlim@mostonline.co.kr
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