설폰요소제는 1900년대 초 인슐린주사제에 이어 두번째 당뇨병치료제로 개발됐을 정도로, 역사가 오래된 경구 혈당강하제다. 개발시기와 약제특성으로 보면 1세대와 2세대로 나뉘는데, 현재는 글리클라지드 MR이나 글리메피리드와 같은 2세대 약제만이 사용되고 있다. 메트포르민보다 앞서는 오랜 역사 만큼이나 우여곡절(迂餘曲折)도 많았고 신규계열 약제와의 경쟁도 겪어야 했지만, 설폰요소제는 아직도 2형당뇨병 치료에 있어 주된 선택으로 자리하고 있다.

특히 아시아 지역과 인종에서 역할이 큰데, 이를 단적으로 입증해주는 사례가 최근 보고돼 학계의 관심을 끈 바 있다. JADE(Joint Asia Diabetes Evaluation) 등록연구사업으로 한국을 포함한 아시아 지역·인종에서 혈당강하제 치료현황을 분석한 결과, 2007~2019년까지 설폰요소제의 처방비중이 메트포르민 다음으로 2위를 기록했고 이는 DPP-4억제제를 앞서는 결과였다. 특히 설폰요소제 중에서도 글리클라지드 MR(modified release)의 저혈당증 위험과 관련한 이점이 관찰돼 주목을 받았다. 가천의대 이기영 교수(가천대길병원 내분비대사내과)로부터 아시아 지역·인종에서 설폰요소제의 역할과 위험 대비 혜택 극대화 전략에 대해 들어봤다.

Q. 현재 사용되고 있는 설폰요소제의 특성은?

 1·2세대 약제는 유효성과 안전성 측면에서 차이를 보인다. 설폰요소제는 췌장 베타세포의 세포막에 위치한 수용체와 결합해 인슐린 분비를 촉진하는 기전이다. 베타세포에 직접 관여하기 때문에 빠르고 강력한 혈당조절 효과를 담보할 수 있다는 것이 강점이다.

그런데 1세대 설폰요소제는 선택성 측면에서 베타세포에만 작용하는 것이 아니라 심근세포에도 결합할 수 있어 심장허혈사건에 부정적인 영향을 미칠 수 있다는 우려가 있었다. 하지만 글리클라지드 MR과 같은 2세대 약제는 베타세포에 대한 선택성이 우수해 기전상으로는 심장에 영향을 주지 않는다는 것이 시사됐다.

작용시간 또한 1·2세대 간에 차이가 있다. 1세대의 경우 작용시간이 짧아 하루 2~3번 복용해야 하는 수준이었다면, 2세대는 48~72시간까지 작용시간을 늘려 하루 1회 복용으로도 충분한 혈당조절이 가능하다. 특히 글리클라지드 MR은 약물농도 피크타임의 변동폭을 줄여 하루 24시간 일정하게 농도를 유지할 수 있어 안정적이고 지속적인 혈당조절 효과를 기대할 수 있다. 결론적으로 2세대는 약물 작용시간, 혈당조절 강도, 심혈관 안전성 등의 측면이 개선된 설폰요소제라고 볼 수 있다.

Q. 아시아 지역·인종 2형당뇨병 환자에서 설폰요소제의 역할은?

2형당뇨병의 병태생리는 인슐린분비능저하와 인슐린민감도저하(인슐린저항성)의 경로로 크게 나눌 수 있다. 한국인의 경우 전통적으로 1900년도 초반까지만 해도 신장(身長)과 체구(體軀)가 작아, 당대사에 필요한 인슐린분비능이 서양인보다 상대적으로 낮았다.

그런데 근대·현대화를 거치는 과정에서 체구가 크게 증가하면서, 당대사를 감당하기에 췌장 베타세포라는 엔진에 너무 큰 부담이 가해지게 된 것이다. 이에 따라 한국인의 2형당뇨병은 아직까지도 인슐린분비능저하에서 시발되는 병태가 큰 비중을 차지하고 있다. 때문에 한국인의 고혈당 치료시에 인슐린 분비를 촉진시키는 기전의 혈당강하제가 중요한 역할을 차지하게 된다.

Q. 빠르고 강력한 혈당강하 효과는 어디에서 기인하는지?

설폰요소제는 베타세포의 세포막에 직접 결합해 작용하는 만큼 약효의 발현시간이 빠르고, 그 만큼 강력한 혈당조절 효과를 담보할 수 있다. 치료초기, 즉 1~2주 시점부터 유의미한 혈당강하 효과가 관찰된다는 것이 여러 임상연구를 통해 입증돼 있다. 특히 글리클라지드 MR의 경우, ADVANCE 연구의 5년 치료·관찰에서 집중조절군(글리클라지드 기반요법)의 평균 당화혈색소(A1C)가 6.5%대로 표준조절군(7%대)과 비교해 0.7%의 차이가 지속적으로 유지됐다는 점이 주목할 만하다.

Q. 설폰요소제의 저혈당증 위험에 대한 평가는?

다른 계열과 비교해 설폰요소제에서 저혈당증 위험이 높다는 것은 사실이다. 가이드라인에서 말하는 설폰요소제의 혈당강하력은 A1C 1~2% 감소 수준이다. 여러 계열 중에 가장 높은 수준이기 때문에 저혈당증 위험에 노출될 가능성도 그 만큼 높아지는 것이다.

하지만 설폰요소제 계열내에서 약제별로 저혈당증 위험의 차이가 있다는 점에 주목해야 한다. 설폰요소제 계열을 관찰한 연구에 따르면, 동계열내 다른 약제와 비교해 글리클라지드 MR의 저혈당증 위험은 5%가량으로 상대위험도가 낮았다.

설폰요소제의 저혈당증 위험을 해결하기 위해서는 약물농도 피크타임의 변화를 수평형 구조로 바꾸는 것이 중요하다. 약효가 24시간 안정적으로 발휘될 수 있도록 해야 하는데, 설폰요소제 중에서는 글리클라지드에 MR(modified release) 기술이 적용돼 안정적인 혈당조절이 가능해졌다.

Q. 설폰요소제의 혈관합병증 개선혜택은?

UKPDS와 ADVANCE 연구 등을 통해 설폰요소제 계열의 미세혈관합병증에 대한, 특히 당뇨병성 신장병증 측면에서 이득이 이미 입증돼 있다. UKPDS 연구에는 메트포르민과 설폰요소제 등의 계열이 사용됐는데, 설폰요소제 사용그룹의 경우 본 연구에서 심혈관질환 위험증가가 관찰되지 않았고 이어진 확대관찰에서는 장기적인 혈관합병증 개선혜택이 나타난 바 있다.

ADVANCE 연구에서는 글리클라지드를 주전략으로 사용해 A1C를 6.5% 미만으로 강하게 낮춘 결과, 치료·관찰 5년 시점에서 표준치료군과 비교해 미세혈관 및 대혈관합병증 복합빈도가 10% 유의하게 감소했다(P=0.01). 특히 신장병증을 21%(P=0.006) 감소시킨 것이 크게 기여해 글리클라지드 기반요법군의 미세혈관합병증이 표준 대비 14% 감소했다(P=0.01).

ADVANCE-ON에서는 10년까지 관찰을 끌고 간 결과, 말기 신장질환(ESRD) 위험을 46%(P=0.007)까지 줄이며 미세혈관합병증 혜택을 장기간 유지했다. 최종적으로 총 10년간 집중 혈당조절 그룹의 신장 관련 임상혜택이 장기적으로 유지·개선됐다는 것을 확인할 수 있었다.

Q. 임상현장에서 설폰요소제의 위험 대비 혜택을 극대화시키는 방법은?

설폰요소제는 빠른 시간에 강력한 혈당조절 성과를 담보할 수 있다는 것이 강점이다. 여기에 대규모 랜드마크급 임상연구를 거치면서 심혈관질환 위험을 증가시키지 않았고, 일부에서는 혈관합병증 개선혜택까지 보고된 상태다. 저혈당증 위험과 관련해서도 동계열내에서 상대위험도가 낮은 약제를 선택할 수 있게 됐다.

종합적으로 말하면, 진단시점에서 혈당이 너무 높아 빠르고 강력한 혈당조절이 필요한 2형당뇨병 환자에게 심혈관질환이나 저혈당증 위험을 최소화시킨 상태에서 설폰요소제를 적용할 수 있다는 것이다.

더욱이 한국인의 2형당뇨병 유병특성과 A1C 6.5% 미만이라는 혈당조절 목표치를 고려한다면, 진단 후 어느 시점 또는 단계에서든 설폰요소제의 처방이 반드시 필요한 시기가 올수밖에 없다. 환자의 임상특성을 면밀히 파악하는 것이 설폰요소제의 위험 대비 혜택을 극대화시킬 수 있는 방안 중 하나라고 생각된다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

<저작권자 © THE MOST, 무단 전재 및 재배포 금지>