LABA + LAMA 병용요법

세계폐쇄성폐질환기구(GOLD)는 2023년 가이드라인에서 GOLD 환자군 분류를 기존 A, B, C, D군에서 A, B, E군으로 재편했다. B군은 mMRC 2점 이상, CAT 10점 이상이면서 악화력이 없거나 입원까지 이어지지 않는 중등도 악화력이 1회인 환자고, E군은 mMRC, CAT 점수에 무관하게 2회 이상 악화가 있거나 입원으로 이어진 악화가 1회 이상인 경우로 정의했다.

GOLD는 2023년 가이드라인 업데이트를 통해 B군에 대한 치료전략을 기존 LABA나 LAMA의 장기작용 기관지확장제 단독요법에서 LABA + LAMA 병용요법으로 전환했다.

E군은 C, D군을 통합한 부분으로, 이전 가이드라인에서는 C군에 대해 LAMA 단독요법을, D군에 대해서는 LAMA 단독요법, LABA + LAMA 병용요법, ICS + LABA 병용요법 중 하나를 선택하도록 했었다. 하지만 이번 가이드라인에서는 LABA + LAMA 병용요법을 우선 치료전략으로 제시했다.

관련 근거에서 LABA + LAMA 병용요법은 베이스라인 증상 부담이 큰 환자에서 위약 또는 각 약물의 단독요법 대비 삶의 질을 개선시킨 것으로 나타났다. 또 악화 위험이 낮고 흡입용 코르티코스테로이드(ICS) 사용병력이 없는 환자에서는 LABA, LAMA 단독요법 대비 폐기능, 증상 개선효과가 큰 것으로 나타났다.

대한결핵및호흡기학회는 2018년 진료지침을 통해 환자군을 가, 나 다군으로 분류하고, 나군과 다군에서 LABA + LAMA 병용요법을 1차 치료전략으로 적극 고려할 것을 권고했다.

단 GOLD와 환자군의 분류 기준에 차이를 보인다. 대한결핵및호흡기학회 진료지침에서는 1초강제호기량(FEV1) 60% 이상이면서 전년도 악화횟수가 0~1회인 환자 중 mMRC 2점 이상 또는 CAT 10점 이상인 경우를 나군으로 분류했다. 다군의 경우 FEV1 60% 미만 또는 전년도 악화 2회 이상 또는 입원과 연관된 급성 COPD 악화병력이 있는 경우로 정의했고, 별도의 mMRC, CAT 점수 기준은 제시하지 않았다.

CRYSTAL

인다카테롤/글리코피로니움 복합제는 GOLD 가이드라인에서 대표적인 LABA/LAMA 복합제 중 하나다. 인다카테롤/글리코피로니움 복합제의 임상적 효과를 입증한 대표적인 근거로는 CRYSTAL 연구(Respiratory Research. 2017)가 있다. 이 연구에서는 다른 치료전략을 사용하고 있는 중등도 COPD 환자의 치료를 인다카테롤/글리코피로니움 복합제로 전환했을 때의 효과 및 안전성을 평가했다.

연구에서는 “이전 진행된 여러 무작위 대조군 임상시험에서 중등도~중증 COPD 환자 1만 1000명 이상을 대상으로 평가한 결과 인다카테롤/글리코피로니움 110/50㎍ 복합제 1일 1회 전략은 LABA나 LAMA 단독요법, LABA + ICS 병용요법과 비교했을 때 폐기능, 호흡곤란, 건강상태 개선효과와 내약성을 보고했다”며 CRYSTAL 연구의 배경을 밝혔다.

CRYSTAL 연구는 12주 무작위 오픈라벨 디자인으로 전년도 악화 병력이 1회 이하인 중등도 COPD 환자를 대상으로 치료전략을 인다카테롤/글리코피로니움 11/50㎍ 1일 1회 전략으로 전환했을 때의 폐기능, 호흡곤란에 대한 혜택을 평가했다. 연구에서 환자들은 베이스라인에서 ICS + LABA 병용요법과 베이스라인에서 LABA 또는 LAMA로 치료받고 있는 mMRC 2점 이상인 이들로 구분됐고, 각 환자군은 인다카테롤/글리코피로니움 복합제군과 기존 치료전략 유지군으로 분류됐다.

연구에는 총 4389명이 무작위 분류에 포함됐고, 이 중 인다카테롤/글리코피로니움 복합제로 전환한 환자는 2160명이었다. LABA + ICS 치료 유지군과 인다카테롤/글리코피로니움 복합제 전환군을 비교한 결과 최저 FEV₁은 인다카테롤/글리코피로니움 복합제군에서 71mL 더 개선됐고, 호흡곤란 점수(TDI)는 1.09점 차이를 보였다. LABA 또는 LABA 단독요법 유지군과 비교했을 때도 FEV₁은 101mL, TDI는 1.26점 더 개선시킨 것으로 나타났다. 추가적으로 건강상태도 개선됐고, 구급약물 사용빈도도 인다카테롤/글리코피로니움 복합제군에서 더 낮았다. 안전성 프로파일은 이전 연구에서 보고된 것과 유사한 수준으로 나타났다. 이에 연구에서는 “치료전략을 인다카테롤/글리코피로니움 복합제로 전환했을 때 폐기능과 호흡곤란에 뛰어난 개선효과가 나타났다”고 강조했다.

FLAME

FLAME 연구(NEJM. 2016)에서는 ICS + LABA 병용 대비 인다카테롤/글리코피로니움 복합제 전략의 뛰어난 COPD 악화 예방 효과가 확인됐다. 이 연구에서는 인다카테롤/글리코피로니움 110/50㎍ 1일 1회 전략과 LABA인 살메테롤 50㎍과 ICS인 플루티카손 500㎍ 병용요법 1일 2회 전략을 비교했다. 1차 종료점은 모든 COPD 악화의 연간 발생률이었다.

인다카테롤/글리코피로니움 복합제군에는 1680명, 살메테롤/플루티카손 병용군에는 1682명이 포함됐다. 모든 COPD 악화 연간 발생률을 평가한 결과 인다카테롤/글리코피로니움 복합제군은 3.59%, 살메테롤/플루티카손 병용군은 4.03%로 인다카테롤/글리코피로니움 복합제군에서 악화 위험이 11% 낮았다(RR 0.89, 95% CI 0.83-0.96, P=0.003).

최초 악화 발생까지 소요되는 시간은 인다카테롤/글리코피로니움 복합제군은 71일(95% 60-82일), 살메테롤/플루티카손 병용군은 51일(95% CI 46-57일)로 인다카테롤/글리코피로니움 복합제군의 위험이 16% 낮았다(HR 0.84, 95% CI 0.78-0.91, P＜0.001).

중등도 또는 중증 악화 연간 악화율만 평가했을 때도 발생 위험은 각각 0.98%, 1.19%로 인다카테롤/글리코피로니움 복합제군에서 17%(HR 0.83, 95% CI 0.75-0.91, P＜0.001) 낮았다. 또 발생까지의 시간도 복합제군에서 지연돼 악화 발생 위험이 23% 낮았다(HR 0.78, 95% CI 0.70-0.86, P＜0.001). 중증 악화 발생까지의 시간만 비교분석했을 때도 인다카테롤/글리코피로니움 복합제군에서 위험이 19% 낮았다(HR 0.81, 95% CI 0.66-1.00, P=0.046).

추가적으로 인다카테롤/글리코피로니움 복합제의 뛰어난 악화율 감소효과는 베이스라인 혈중 호산구수치와 독립적인 것으로 나타났다.

유해사건 및 사망위험은 양군에서 유사했다. 특히 중증 유해사건을 포함해도 전반적인 발생률은 큰 차이가 없었다. 1건 이상 유해사건을 경험한 환자 비율은 인다카테롤/글리코피로니움군 86.9%, 살메테롤/플루티카손군 89.2%였고, 가장 많이 발생한 유해사건인 COPD의 안좋은 예후 사건은 각각 77.4%, 81.8%로 차이를 보였다. 특히 연구에서는 폐렴 발생률이 3.2%, 4.8%(P=0.02)로 차이를 보였다는 점을 강조했다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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