고위험 환자에서 스타틴 + 에제티미브 초치료 전략
:Pros

- The lower, the better

중앙의대 정영훈 교수(중앙대광명병원 순환기내과)는 초치료 전략으로 스타틴 + 에제티미브 병용요법 나아가서 복합제를 사용하는 것이 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 예방 측면에서 적합할 수 있다는 입장의 내용을 발표했다.

정 교수는 고위험군 중 급성관상동맥증후군(ACS) 환자에 초점을 맞췄다. 정 교수는 “위험인자를 가지고 있는 ACS 환자에서 1년 내 심혈관사건(급성심근경색증, 뇌졸중, 심혈관사건) 재발 위험이 높기 때문에 전반적인 죽상동맥경화성 부담률을 낮추는 것이 중요하다”고 강조했다. 그리고 죽상동맥경화성 부담을 낮추기 위한 방법으로 혈전생성 관련 환경의 재구성을 제시했고, 이를 위한 주요 타깃 인자 중 하나로 LDL-C를 꼽았다.

이와 관련된 주요 근거로는 SWEDEHEART 등록사업 연구를 제시했다. 이 연구에서는 심근경색증 후 6~10주간 LDL-C를 큰 폭으로 떨어뜨릴수록 주요 유해 심혈관사건(MACE), 주요 혈관성사건, 모든 원인 사망 위험이 감소하는 것으로 나타났다. 특히 LDL-C를 50% 이상 감소시킨 경우 50% 이하로 감소시킨 이들보다 위험이 낮아 더 큰 폭의 LDL-C 강하가 중요하다는 점이 확인됐다.

이런 맥락에서 국내외 가이드라인에서는 고위험군 및 초고위험군에 대해 고강도의 LDL-C 강하를 권고하고 있다. 한국지질·동맥경화학회 진료지침에서는 초고위험군인 관상동맥질환 환자에 대해서는 LDL-C 55mg/dL 미만을, 고위험군인 죽상동맥경화성 허혈성 뇌졸중 및 일과성뇌허혈발작, 경동맥질환, 말초동맥질환, 복부대동맥류, 당뇨병(유병기간 10년 이상 또는 주요 심혈관질환 위험인자 동반)에 대해서는 70mg/dL 미만을 제시했다.

목표도달을 위한 약물요법으로는 우선 스타틴을 권고했고, 목표 LDL-C에 도달하지 못할 경우 최대가용 스타틴, 에제티미브 추가를 순차적으로 적용하고, 초고위험군, 고위험군은 에제티미브 이후 PCSK9억제제 추가도 고려하도록 했다.

- The earlier, the better

하지만 정 교수는 스타틴 사용 후 각 추가전략들을 적용하는데 4~6주가 소요되는데, 환자들의 높은 위험도를 고려하면 너무 많은 시간이 소요된다고 지적했다. 특히 ACS를 비롯한 초고위험군에게는 빠른 시점에 병용요법을 시행하는 전략이 혜택이 있을 수 있다고 강조했다.

정 교수는 주요 병용요법으로 스타틴 + 에제티미브를 제시했고, 주요 근거로 국내 4상임상인 RACING 연구를 꼽았다. 이 연구에서는 ASCVD 환자에서 로수바스타틴 단독요법과 중강도 로수바스타틴/에제티미브 병용요법을 비교한 결과 로수바스타틴/에제티미브 병용군이 심혈관 사망, 주요 유해 심혈관사건(MACE), 비치명적 뇌졸중 발생에서 비열등성을 입증했다.

하지만 LDL-C 70mg/dL 미만 도달률, LDL-C 55mg/dL 미만 도달률은 로수바스타틴/에제티미브 병용요법이 로수바스타틴 단독요법보다 높았다. 70mg/dL 미만 조절률은 로수바스타틴/에제티미브 병용요법은 70%대, 로수바스타틴 단독요법은 60% 이하 수준, 55mg/dL 미만 조절률은 각각 40%대, 20%대로 치료 1년 시점부터 3년 시점까지 유지됐다.

- Anti-inflammation effect

정 교수는 스타틴과 에제티미브가 각각 다른 기전으로 LDL-C를 강하시키지만, LDL-C 강하와는 독립적으로 다양한 효과를 보이기 때문에 병용요법으로 얻을 수 있는 혜택폭이 크다는 점도 짚었다. 그 중 가장 무게를 둔 부분은 항염증효과다.

GNUH Experience 연구에서 경피적관상동맥중재술(PCI)로 치료받은 환자들 중 hs-CRP 2mg/dL 이상인 이들의 hs-CRP를 연속적으로 측정한 결과 잔여 염증 위험이 낮을수록모든 원인 사망, MACE 위험이 낮은 것으로 나타났다.

특히 IMPROVE-IT 연구에서 스타틴 + 에제티미브 병용요법으로 LDL-C 70mg/dL 미만 및 hs-CRP 2 미만 조절군과 LDL-C 70mg/dL 미만 조절군, hs-CRP 2 미만 조절군, 미조절군을 비교한 결과 하나의 인자만 조절된 환자보다 LDL-C 70mg/dL 미만 및 hs-CRP 2 미만으로 조절된 환자군의 심혈관사건 발생률이 더 크게 감소한 것으로 나타났다.

이와 함께 PRECISE-IVUS 연구에서 PCI 환자에서 아토르바스타틴 + 에제티미브 병용요법이 아토르바스타틴 단독요법 대비 더 큰 폭의 관상동맥 플라크 퇴행을 보였다는 결과도 죽상동맥경화증 측면에서 병용요법의 혜택을 보여주고 있다고 덧붙였다.

- Safety & Adherence

정 교수는 고용량 스타틴으로 인한 부작용도 스타틴 + 에제티미브 병용요법에 힘을 실어주고 있다고 언급했다. 고용량 스타틴으로 인한 부작용으로는 간 독성, 근육병증, 신규 당뇨병 발생 위험이 대표적으로 꼽힌다. 특히 동아시아 환자에서 지질 관리는 허혈성 사건을 감소시켜주지만 고위험군 환자에서 효과가 제한적이다. 이런 가운데 에제티미브가 스타틴의 제한점을 보완해줄 수 있다는 것이다.

RACING 연구에서 2차 종료점으로 이상반응이나 불내약성으로 약물을 중단하거나 용량을 감량하는 비율을 평가한 결과 로수바스타틴/에제티미브 10/10mg이 4.8%, 로수바스타틴 20mg이 8.2%로 유의한 차이를 보였다.

정 교수는 복약순응도 측면에서 복합제를 고려해야 한다고 언급했다. 초고위험군을 대상으로 전자의료기록을 회귀분석한 연구(Clinical Research in Cardiology. 2022)에서는 스타틴/에제티미브 복합제가 스타틴과 에제티미브 개별 병용요법보다 LDL-C 감소율과 감소폭이 더 큰 것으로 나타났다. 4주 치료 후 비교한 결과 복합제군의 LDL-C 감소율은 28.4%, 감소폭은 40.0mg/dL였고, 개별 병용요법군은 각각 19.4%, 27.5mg/dL로 나타났다. 이와 함께 정 교수는 “복약순응도(PDC 80% 이상) 측면에서도 복합제가 단독요법보다 높은 것으로 나타났다”며 스타틴/에제티미브 복합제의 유용성을 강조했다.

고위험 환자에서 스타틴 + 에제티미브 초치료전략
:Cons

- Secondary CVD prevention

고위험 환자의 스타틴 + 에제티미브 초치료 적용에 대해 반대입장에서 강의를 진행한 고려의대 김신곤 교수(고대안암병원 내분비내과)는 에제티미브의 실질적인 심혈관질환 예방효과 근거가 부족하다는 점을 지적했다. 김 교수는 “에제티미브는 기존 연구에서 심혈관질환 예방효과를 명확하게 입증하지 못했다”며 대표적인 연구들을 소개했다.

우선 ENHACE 연구에서 고콜레스테롤혈증 환자를 대상으로 24개월간 심바스타틴 + 에제티미브 병용요법군과 심바스타틴 + 위약군으로 나눠 치료한 결과 양군 간 경동맥 내막중막두께에 유의한 차이가 없는 것으로 나타났다. SANDS 연구의 하위분석에서도 스타틴에 에제티미브를 추가한 전략은 추가하지 않은 전략 대비 경동맥 내막중막두께를 유의하게 감소시켜주지 못한 것으로 보고된 바 있다. ARBITER 6-HALT 연구에서는 관상동맥심질환 또는 그와 동등한 위험을 가진 환자에서 오히려 경동맥 내막중막두께를 증가시킨 것으로 나타났다.

또 대동맥협착증 환자를 대상으로 심바스타틴 + 에제티미브를 통한 고강도 지질강하 전략을 평가한 SEAS 연구의 경우 위약 대비 주요 심혈관사건, 대동맥 판막사건은 거의 차이가 없었고, 허혈성 심혈관사건 위험은 감소시켰다. 하지만모든 원인 사망 위험은 오히려 약간 높은 경향을 보이기도 했다.

이와 함께 관상동맥증후군 환자를 심바스타틴 + 에제티미브 병용요법군과 심바스타틴 + 위약군으로 분류해 6년간 관찰한 연구(NEJM. 2015)에서는 에제티미브 추가군에서 LDL-C가 더 감소됐지만, MACE 발생률은 양 군 간 유의한 차이가 없는 것으로 나타났다.

이에 비해 스타틴 치료로 인한 심혈관사건 위험 감소효과는 명확하다. 프라바스타틴 40mg과 아토르바스타틴 80mg을 비교한 PROVE-IT 연구에서는 사망/심근경색증/불안정협심증/재관류술 등의 통합 사건 발생률이 프라바스타틴 40mg 26.3%, 아토르바스타틴 80mg이 22.4%로 아토르바스타틴 80mg이 프라바스타틴 40mg 대비 통합 아웃컴 위험을 16% 더 낮춘 것으로 나타났다. 또 2년 시점 모든 원인 사망 위험도 아토르바스타틴 80mg군 2.2%, 프라바스타틴 40mg군 3.2%로 아토르바스타틴군에서 21% 낮았다.

이와 함께 김 교수는 “심바스타틴과 에제티미브 병용요법은 SHARP 연구에서 만성신장질환 및 투석 환자에서 효과를 보였지만, 스타틴 단독요법의 효과였다. 또 IMPROVE-IT 연구에서는 ACS 환자에서 단독요법 대비 명확한 심혈관 및 사망 위험 감소에 효과를 보이지 못했다”는 점도 언급했다.

- Real safey value and nocebo effect

스타틴의 신규 당뇨병 발생 위험에 대해서는 “근거에서는 26%가 증가한 것으로 나타났지만, JUPITER 연구를 분석한 결과 24개월 시점 당화혈색소(A1C)는 0.1%, 공복혈장혈당은 차이가 없었고, 당뇨병 발생자수는 54명(0.6%) 더 많은 것으로 나타났다”며 실질적인 수치를 봐야 한다고 강조했다. 또 “메타분석(Lancet 2010)에서는 혈관성사건 예방혜택과 당뇨병 발생 위험이 9:1로 나타났다”는 점을 지목하며 스타틴의 혜택이 위험을 월등히 상회한다고 정리했다.

추가적으로 국내 임상인 RACING 연구 결과의 세부적인 결과도 제시했다. 김 교수는 “고강도 스타틴 단독요법과 중강도 스타틴 + 에제티미브 병용요법을 비교한 결과 심혈관 통합 사건 발생률은 비열등했다. 세부적으로 주요 심혈관사건, 허혈성 심질환 입원, 심부전 입원은 중강도 스타틴 + 에제티미브군에서 낮은 경향을 보였지만, 심혈관 사망, 모든 원인 사망은 오히려 높은 경향을 보였다”고 지적했다. 이에 “RACING 연구에서도 에제티미브 + 중강도 스타틴 병용요법을 스타틴 2배 증량 전에 빠르게 고려하도록 한 대상 환자군을 ‘고강도 스타틴으로 인한 유해사건이나 스타틴 불내약성 위험이 높은 환자’로 제시했다”고 덧붙였다.

김 교수는 스타틴의 근육관련 부작용 역시 실제로 높은 발생률을 보이지 않을 수 있다는 점도 언급했다. 즉 노시보(nocebo) 효과일 수도 있다는 것.

대표적으로 RACING 연구에서 근육 관련 유해사건은 중강도 스타틴 + 에제티미브군에서 고강도 스타틴 단독요법군보다 낮은 것으로 나타났지만, 실제 발생자수는 양군 모두 많지 않았다. 또  N-of-1 연구에서는 아토르바스타틴 20mg이 위약에 비해 근육 증상을 보이지 않았다. 

- Cost-Effective life saving drug

김 교수는 약물 처방 시 환자의 경제적인 측면도 고려해야 한다고 강조했다. 국내에서 고강도 스타틴 단독요법에 비해 스타틴 + 에제티미브 복합제 가격이 1.2~1.3배 비싸다. 게다가 세계보건기구(WHO)가 제시하는 필수 지질강하 약물에 에제티미브는 포함돼 있지 않다.

한편 김 교수는 스타틴 + 에제티미브 복합제 처방률이 스타틴 단독요법 대비 실제로 높지 않다는 점을 지적했다. DA VINCI 연구에서 유럽 전역의 지질 강하요법 처방률을 분석한 결과 고위험군 환자에게는 대부분 중강도 스타틴 단독요법을 사용하고 있었고, 스타틴 + 에제티미브 병용요법을 사용하는 비율은 4%에 불과했다.

또 미국에서 2016~2018년 지질 강하요법을 처방받은 ASCVD 환자들을 분석한 결과 스타틴으로 치료받는 환자수가 가장 많았고 스타틴 + 에제티미브 병용요법으로 치료받는 수가 가장 적었다. 국내에서도 이상지질혈증 치료환자중 처방률은 스타틴 91.8%, 에제티미브 14.6%로 나타났다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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