병태생리와 혈당강하제

김 교수는 먼저 2형당뇨병의 다양한 병태생리를 소개, 복잡다단한 발병루트를 막거나 공략하기 위한 다방면의 혈당강하제들이 개발돼 처방되고 있다며 2형당뇨병의 병태생리와 혈당강하제 기전의 상관관계를 설명했다. 췌장의 인슐린 분비장애, 간의 포도당 생성증가, 근육의 포도당 흡수감소, 인크레틴 효과감소, 지방세포의 지방분해(lipolysis) 증가, 신장의 포도당 재흡수 증가, 뇌 신경전달의 기능이상, α-세포의 글루카곤 분비증가 등의 인자들이 2형당뇨병 발병루트에 자리하고 있다는 것이다.

한편 김 교수는 다양한 병태생리로 무장한 2형당뇨병을 단 하나의 기전만 갖춘 혈당강하제 단독요법으로 치료하기는 쉽지 않다고 지적했다. 때문에 각각 독립적인 기전을 갖춘 다양한 계열의 혈당강하제를 병용하는 것이 2형당뇨병 치료의 새로운 패러다임으로 자리하고 있다. 이에 따라 국내외 당뇨병 가이드라인에서는 중증 고혈당 환자에게 처음부터 병용치료를 시작하도록 안내하고 있다.

특히 김 교수는 대사기억(metabolic memory) 가설을 인용해 2형당뇨병 초기부터 강력하고 집중적인 혈당조절이 요구된다는 점을 피력했다. 대사기억이란 고혈당에서 발현되는 일련의 체내 세포단백질 이상반응이 기억으로 고착돼 향후 혈관합병증 이환에 장기적으로 영향을 미친다는 개념이다. 일단 대사기억이 자리를 잡은 후에는 혈당을 적극 조절한다 해도 합병증 진행을 막기 어렵기 때문에 2형당뇨병 진단 초기부터 집중 혈당조절을 통해 대사기억을 차단하거나 늦춰 당뇨병 합병증을 지연 또는 예방해야 한다는 것이 김 교수의 설명이다.

설폰요소제+SGLT-2억제제

김 교수는 2형당뇨병 초기의 집중 혈당조절 전략으로 혈당강하제 병용요법을 강조하며, 병용조합 중에서는 설폰요소제와 SGLT-2억제제의 선택을 꼽았다. 그는 현재 혈당조절과 심혈관·심장·신장 보호효과를 인정받고 있는 SGLT-2억제제에 치료 초기부터 강력한 혈당조절 효과를 보이는 설폰요소제를 더해 혈당·심혈관·심장·신장관리의 시너지 효과를 기대할 수 있다고 강조했다.

설폰요소제는 췌장 베타세포의 세포막에 위치한 수용체와 결합해 인슐린 분비를 촉진하는 기전이다. 베타세포에 직접 관여하기 때문에 빠르고 강력한 혈당조절 효과가 가능하다. 메타분석에서 설폰요소제의 당화혈색소(A1C) 감소 정도는 1% 이상을 넘나들며 DPP-4억제제와 비교해 우수한 혈당강하 효과를 보여주고 있다. 특히 3세대로 분류되는 설폰요소제 글리메피리드에 SGLT-2억제제 다파글리플로진을 병용해 치료한 결과, 위약군 또는 각각의 단독요법군과 비교해 뛰어난 혈당강하 효과가 보고된 바 있다.

상호보완·시너지 효과

김 교수는 설폰요소제는 혈당조절 효과를 극대화시키는 측면에서, SGLT-2억제제는 상호보완 효과의 측면에서 권장되는 병용조합이라고 강조했다. SGLT-2억제제를 통해 상호보완 효과를 기대할 수 있는 첫번째 타깃은 설폰요소제의 심혈관 안전성 측면이다. 물론 김 교수는 설폰요소제에 제기돼 온 심혈관 안전성에 대한 우려가 TOSCA IT, CAROLINA, GRADE 등의 연구를 통해 상당 부분 해소됐다는 견해를 전했다. 그럼에도 불구하고 심혈관·심장·신장 보호효과를 검증받은 SGLT-2억제제와 병용을 통해 심혈관질환 임상혜택을 극대화시킬 수 있다는 것이 김 교수의 설명이다.

이 외에도 혈당조절 지속성, 저혈당증, 체중증가 등이 설폰요소제와 SGLT-2억제제의 병용을 통해 기대할 수 있는 상호보완 효과로 꼽혔다. 김 교수는 당뇨병 관리에 소요되는 보건의료 비용이 최근 급격히 증가하고 있다며 오랜 임상경험과 낮은 약가의 설폰요소제에 상대적으로 신규계열인 SGLT-2억제제를 더해 2형당뇨병 치료성과를 한단계 더 업그레이드시킬 수 있을 것이라고 결론지었다.

SGLT-2억제제 병용시장

한편 가톨릭의대 양여리 교수(서울성모병원 내분비내과)는 ‘SGLT-2억제제 병용처방의 시장분석’에 대해 강연, SGLT-2억제제의 등장 이후 혈당강하제 처방시장이 어떤 변화를 겪고 있는지에 대한 데이터를 공유했다. 양 교수는 먼저 우리나라에서 혈당강하제 병용처방이 단독을 넘어서고 있다며, 2014년 등장한 SGLT-2억제제의 처방량도 함께 증가세에 있다는 점을 적시했다. 더불어 국내외 가이드라인에서 혈당강하제 치료 중 SGLT-2억제제의 위상과 역할이 증대되고 있다는 점도 신규계열 약제의 성장세를 예상하게 하는 대목이다.

처방시장 동향

양 교수는 먼저 미국 메디케어(Medicare) 보험자료에 근거한 SGLT-2억제제 처방시장의 변화를 보고했다. 자료에 따르면, 2014~2018년까지 SGLT-2억제제의 처방량은 일관되게 증가세를 보이고 있다. 특히 내분비 의사들의 처방량이 가장 큰 비중을 차지하는 가운데, 내과·가정의학과·순환기 의사들 역시 처방량을 늘리고 있는 것이 주목된다.

계열내 품목별로는 2018년 기준으로 엠파글리플로진의 처방량이 카나글리플로진을 역전한 상태에서 다파글리플로진이 그 뒤를 바짝 뒤쫓고 있다. 한편 양 교수가 인용한 2015~2020년 IQVIA 데이터를 보면, 미국내 순환기 의사들의 SGLT-2억제제 처방량이 12배가량 증가한 것을 볼 수 있다.

양 교수는 UBIST DATA Bank 데이터를 인용해 혈당강하제 복합제 처방패턴을 소개했다. 이에 따르면, 2022년 기준 메트포르민+DPP-4억제제 병용처방이 1위에 랭크된 가운데 메트포르민+SGLT-2억제제는 2위를 달리고 있다. 3위는 메트포르민+설폰요소제의 병용이다. 이상을 종합하면 메트포르민과 병용제로 DPP-4억제제, SGLT-2억제제, 설폰요소제 등이 다수 사용되고 있는 것을 알 수 있다. 특히 SGLT-2억제제는 단독요법과 비교해 복합제로 처방되는 경우가 더 많았다. 계열내 품목 중에서는 다파글리플로진의 복합제 처방빈도가 가장 큰 비중을 차지하는 가운데 일관된 증가세를 보이는 것이 특징이다.

양 교수는 최종적으로 국내 최초의 SGLT-2억제제 다파글리플로진/설폰요소제 글리메피리드의 복합제 다파그린지정 10/4mg이 출시됐다는 점을 상기시키며 SGLT-2억제제를 포함하는 병용요법의 보험급여 문제까지 해결된 상황에서 향후 복합제 처방시장이 어떤 변화를 보일지 귀추가 주목된다고 밝혔다.

이상돈 기자  sdlee@mostonline.co.kr

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