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1차의료기관에서 SGLT-2억제제의 적용전략

당뇨병 관리전략에서 SGLT-2억제제의 비중이 커지고 있는 가운데 다수의 다파글리플로진 제제들이 국내에 출시되면서 1차 의료기관에서의 처방사례도 늘어나고 있다. 이런 임상적 변화 속에서 1차 의료기관 전문가들이 대표적인 SGLT-2억제제 다파글리플로진과 관련된 근거를 통해 혜택과 안전성을 검토하고, 실제적인 적용전략에 대해 논의하는 자리가 마련됐다. SGLT-2 Inhibitor Advisory Board Meeting으로 명명된 이번 좌담회에서는 다파글리플로진의 임상적 혜택, SGLT-2억제제 병용요법, 다파글리플로진 5mg의 임상적용, 다파글리플로진 제제 다파론과 다파글리플로진/메트포르민 복합제 다파론듀오의 강점 등에 대한 논의가 진행됐다. 윤석기 원장(천안엔도내과)을 좌장으로, 김군순 원장(대전엔도내과), 박희백 원장(강릉델포이내과), 윤태승 원장(대구윤당내과), 최영주 원장(최영주당당내과), 한정훈 원장(대구프렌닥터한내과)(가나다순)이 패널로 참석해 진행된 SGLT-2 Inhibitor Advisory Board Meeting의 주요 내용을 정리했다.

SGLT-2억제제 다파글리플로진 Keypoints

Guideline

SGLT-2억제제는 심혈관 혜택은 물론 신장 혜택도 가지고 있는 당뇨병 치료제로 자리매김했다. 올해초 발표된 미국당뇨병학회(ADA) 가이드라인에서는 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD)이 있거나, ASCVD에 준하는 고위험군인 경우 심혈관질환 혜택이 입증된 SGLT-2억제제를 주요 치료전략 중 하나로 적용하도록 권고했다. 또 심부전 증상이 있는 좌심실박출량감소 또는 보존 심부전 환자에서도 SGLT-2억제제를 권고했고, CKD 환자 중 추정사구체여과율(eGFR) 60mL/min/1.73㎡ 미만이거나 알부민뇨가 있는 환자에게도 CKD 진행지연에 근거가 있는 SGLT-2억제제를 사용하도록 했다.

심혈관 아웃컴 임상시험

대표적인 SGLT-2억제제인 다파글리플로진은 DECLARE-TIMI 58 연구(NEJM. 2018)를 통해 2형당뇨병 환자를 대상으로 심부전 및 신장질환에 대한 혜택을 입증한 바 있다. DECLARE-TIMI 58 연구는 ASCVD 위험이 있는 2형당뇨병 환자 1만 7160명을 대상으로 한 무작위 대조군 임상시험이다. 대상 환자 중 1만 186명은 ASCVD를 동반하고 있었고, 평균 추적관찰 기간은 4.2년이었다. 연구에서는 다파글리플로진이 위약 대비 1차 안전성 아웃컴(주요 유해 심혈관사건, 심근경색증, 허혈성 뇌졸중의 종합 발생률)에서 비열등한 것으로 나타났다. 효과 평가에서는 다파글리플로진이 위약 대비 심혈관 사망 또는 심부전 입원 위험을 17%, 신장 관련 사건 위험을 24% 낮춘 것으로 나타났다.

DAPA-HF

DAPA-HF 연구(NEJM. 2019)에서는 2형당뇨병이 없는 환자에서도 다파글리플로진의 심부전 혜택이 확인됐다. 연구에서는 2형당뇨병 동반 여부와 무관하게 좌심실박출량이 40% 이하인 NYHA Ⅱ~Ⅳ인 환자 4744명을 대상으로 다파글리플로진과 위약을 비교했다. 평균 18.2개월 이상 추적관찰한 결과 심부전 악화(심부전으로 인한 입원, 응급실 방문 및 정맥치료) 또는 심혈관 사망 발생률은 다파글리플로진군 16.3%, 위약군 21.2%로 다파글리플로진군의 위험이 26% 낮았다. 다파글리플로진의 효과는 당뇨병 동반 환자와 비동반 환자에서 유사했다.

신장 아웃컴 임상시험

DAPA-CKD 연구(NEJM. 2020)에서는 2형당뇨병이 없는 CKD 환자의 종합적인 신장 아웃컴에 대한 다파글리플로진의 혜택이 확인됐다. 연구에서는 eGFR 25~75mL/min/1.73㎡인 환자 4304명을 대상으로 다파글리플로진과 위약을 비교했다. 평균 2.4년 추적관찰한 결과 다파글리플로진은 위약 대비 eGFR 50% 이상 지속 감소, 말기신장질환, 신장 또는 심혈관 원인 사망 종합발생 위험이 39% 낮았다. 추가적으로 다파글리플로진은 eGFR 50% 이상 지속 감소, 말기신장질환, 신장 원인 사망 종합발생 위험은 44%, 심혈관 원인 사망 또는 심부전 입원 위험은 29%, 전체 사망 위험은 31% 낮췄다.

› Topic 1

1차의료기관에서 SGLT-2억제제 적용

Summary

• SGLT-2억제제는 초기 당뇨병 환자, 심부전을 포함한 심혈관질환 동반 환자, 비만 동반 환자, 만성신장질환 환자에게 효과적으로 사용할 수 있다.

• 근감소증 동반 비만, 쇠약 동반 환자, PCI 후 심부전 발생 환자에게 사용 시 면밀한 평가와 주의가 필요하다.

Q. 1차의료 임상현장에서 SGLT-2억제제는 어떤 환자에게 적용하는가?

 박희백  우선 SGLT-2억제제는 당화혈색소(HbA1C)가 9% 이하인 환자에게 적용한다. 당뇨병을 처음으로 진단받고 HbA1C가 9% 이상인 환자에서는 당뇨병의 전형적인 다음, 다뇨와 같은 증상이 나타나는데, SGLT-2억제제가 다음·다뇨 증상을 악화시킬 수 있어서 처방을 피하는 편이다. 이와 함께 혈당이 일정 수준으로 조절된 환자, 심혈관질환 동반환자, 특히 심부전 환자에게 SGLT-2억제제를 주로 처방하고 있다.

 김군순  SGLT-2억제제는 초기 당뇨병 환자, 특히 비만을 동반한 당뇨병 환자에서 가장 큰 효과를 기대할 수 있다. 일반적으로 비만 환자는 이완기 기능부전이나 심장비대증이 동반하는 경우가 많은데, SGLT-2억제제는 이런 환자의 지방을 4~5kg 감소시켜줄 수 있어 효과적으로 사용하고 있다.

 최영주  만성신장질환(CKD) 환자에서도 SGLT-2억제제가 유용하다. CKD는 1차의료기관에서 관리할 수 있는 합병증이고 최근 CKD에 대한 임상적 중요도와 관심이 높아지고 있다. 이런 가운데 SGLT-2억제제의 사용이 가능한 경우라면 소량이라도 부작용을 관리하면서 적극적으로 투여하는 방향으로 적용하고 있다.

 윤태승  SGLT-2억제제는 체중감소 효과가 있다는 점이 가장 큰 혜택이다. 이를 고려해 초진 환자 중 비만 환자에게 SGLT-2억제제를 우선적으로 사용하고 있다. 특히 젊은 연령대에서 비만 환자가 크게 늘고 있어 앞으로 SGLT-2억제제가 주요한 비만 치료전략이 될 수 있다.

 윤석기  SGLT-2억제제는 노인 환자에게도 적절한 관리와 함께 적용하면 혜택을 기대할 수 있다. 일례로 비만과 함께 크레아티닌, 알부민뇨 등 신장기능에 이상이 있는 80세 환자에게 수분을 보충시키면서 SGLT-2억제제를 투여한 결과 크레아티닌 개선을 확인하기도 했다.

 한정훈  실제 외래에서 70~85세의 고령 환자에게 SGLT-2억제제를 많이 사용하고 있는데 생각보다 부작용 위험이 적다. 게다가 심부전, CKD를 동반한 고령 환자들은 운동이나 식이요법 등 식습관개선을 시행하기 어렵기 때문에 SGLT-2억제제가 큰 도움이 된다. SGLT-2억제제는 효과가 강력한 만큼 조심스럽게 사용해야 하지만, 의사가 환자의 특성을 잘 파악하고 적절하게 적용하면 유용할 수 있다.

Q. 1차의료기관에서 SGLT-2억제제를 사용할 때 주의해야할 점은 무엇인가?

 박희백  근감소증이 있으면서 지방이 많은 환자의 경우 처음부터 SGLT-2억제제를 사용하지는 않는 것이 좋다. 지방과 함께 근육도 같이 빠지기 때문에 우선 식습관개선을 통해 단백질을 충분히 섭취시키고 SGLT-2억제제 투여를 시도해볼 수 있다.

 윤태승  비만 환자에 대한 세부 문진도 고려해야 한다. 스트레스성이나 습관적으로 음식을 섭취하는 환자에게는 SGLT-2억제제가 적절하지 않을 수 있기 때문이다.

 윤석기  쇠약(frailty)이 동반된 환자, 예를 들어 매일 지팡이를 짚거나 보호자와 같이 오는 환자, 또는 통증 등으로 인해 외래 방문을 하지 못하는 환자에게는 SGLT-2억제제를 저용량으로 사용한다고 하더라도 문제가 될 수 있다. 이에 환자의 신체상태를 면밀하게 평가해야 한다.

 김군순  일반적인 1차 의료기관에서는 경피적관상동맥중재술(PCI) 후 심부전이 발생한 고령 환자에게도 SGLT-2억제제를 루틴으로 사용하는 경우가 많다. 그렇지만 고령의 환자에서는 SGLT-2억제제가 탈수와 저혈당증을 야기하는 경우가 있어서 주의가 필요하다.

 한정훈  당뇨병에 대한 인식이 낮고, 당뇨병 관리를 위한 식사방법, 지속적 혈당측정의 필요성 등에 대해 교육을 받지 않은 초기 당뇨병 환자에게 SGLT-2억제제를 사용하는 것은 위험할 수 있다. 이런 점을 고려할 때 우선 DPP-4억제제를 사용해 안정적으로 조절하고, 환자에게 교육을 진행하면서 SGLT-2억제제를 사용하는 것이 의사나 환자에게 안전하다.

› Topic 2

SGLT-2억제제 병용요법

Summary

• 메트포르민 + DPP-4억제제 +SGLT-2억제제 3제 병용요법시, 저혈당증 위험 없이 혈당을 떨어뜨리고 혈압·체중·혈당변동성을 감소시켜줄 수 있다.

• SGLT-2억제제의 체중감소 효과 측면에서, 중증 비만을 동반한 당뇨병 환자에게 메트포르민 + SGLT-2억제제 병용요법을 적용할 수 있다.

Q. 최근 3제 병용요법의 급여기준이 확대됐다. SGLT-2억제제를 포함한 3제 병용요법에서 기대할 수 있는 혜택은 무엇인가?

 윤석기  1차 의료기관에서는 메트포르민 + DPP-4억제제 병용요법으로 치료받는 2형당뇨병 환자의 당화혈색소(A1C)가 7~7.8% 범위로 유지될 경우 흔히 설포닐우레아를 3제 병용요법 약물로 투여한다. 하지만 설포닐우레아 추가전략은 저혈당증 위험이 높다. 이에 비해 SGLT-2억제제는 저혈당증 위험 없이 효과적으로 혈당을 떨어뜨릴 수 있는 병용요법의 옵션이라는 점에서 의미가 있다.

 한정훈  메트포르민 + DPP-4억제제 병용요법 후 설포닐우레아만 사용할 수 있던 상황에서 혈당조절 효과가 크고 심혈관 혜택이 있는 SGLT-2억제제도 사용할 수 있게 됐다는 점은 큰 의미가 있다. 특히 SGLT-2억제제는 혈압, 체중, 혈당변동성을 감소시켜 줄 수 있기 때문에 식사가 불규칙하고 혈당변동성이 큰 환자에서 설포닐우레아보다 유용하다.

Q. 메트포르민 + SGLT-2억제제 병용요법 후 3제 요법 시행 시 고려해야할 점으로는 무엇이 있는가?

 김군순  메트포르민 + SGLT-2억제제 병용요법 후 혈당이 급격하게 높아지면 설포닐우레아를, 혈당이 서서히 증가하면 DPP-4억제제를 추가하는 3제 병용요법을 고려할 수 있다.

 윤태승  메트포르민 + SGLT-2억제제 병용요법 후 설포닐우레아를 투여하면 혈당은 감소하더라도 저혈당증 위험이 높아지고 보상적으로 음식을 더 섭취하는 경우가 생긴다. 이에 비해 메트포르민 + SGLT-2억제제 병용요법에 DPP-4억제제를 투여하면 혈당변동성은 감소한다. 단 설포닐우레아보다 DPP-억제제의 혈당강하 효과가 낮다. 그렇기 때문에 메트포르민 + SGLT-2억제제 + DPP-4억제제 3제 병용요법에도 추가적인 혈당강하가 필요할 경우 설포닐우레아를 소량 추가하면 혈당 강하효과와 낮은 저혈당 위험으로 환자들의 만족도를 높일 수 있다.

Q. SGLT-2억제제의 체중감소 효과 측면에서 고려할 수 있는 전략은 무엇인가?

 윤태승  SGLT-2억제제의 뛰어난 체중감소 효과를 고려할 때 중증 비만을 동반한 당뇨병 환자에게 메트포르민 + SGLT-2억제제 2제 병용요법을 먼저 사용한다. 이후 3제 추가전략으로는 환자가 중간 체격일 경우는 DPP-4억제제, 비만 정도가 더 심하면 티아졸리딘디온(TZD)을 고려한다.

 한정훈  비만 정도가 심한 환자에게 메트포르민 + SGLT-2억제제 병용요법을 적용하는 전략에 동의한다. 또 비만하지 않으면서 지방간이 심각한 환자에게는 메트포르민 + TZD 병용요법을 우선 적용한 후 SGLT-2억제제로 전환하는 전략이 효과적이다.

 윤석기  추가적으로 비알코올성지방간질환(NAFLD) 측면에서도 SGLT-2억제제를 통한 혜택을 기대할 수 있다. 국내 연구에 따르면 SGLT-2억제제가 지방간과 섬유화증 정도의 개선효과가 있다고 보고했다.

 최영주  당뇨병 환자에서 NAFLD까지 고려한다면 메트포르민 + SGLT-2억제제 + TZD의 3제 병용요법이 유용할 수 있다고 생각한다.

› Topic 3

다파글리플로진 5mg의 임상 적용

Summary

•다파글리플로진 5mg은 혈당·체중 강하 효과는 유지하면서 부작용 위험은 낮아, 폭넓은 처방 옵션이 될 수 있다.

Q. 다파글리플로진 5mg을 통해 얻을 수 있는 임상적 혜택은 무엇인가?

 박희백  다파글리플로진 연구의 전체 분석(pooled anaylsis)에 따르면, 다파글리플로진 5mg은 10mg 대비 혈당과 체중감소에 큰 차이가 없었다. 또다른 SGLT-2억제제인 엠파글리플로진에서도 10mg과 25mg이 유사한 효과를 보였고, 3년까지 추적관찰한 연구에서도 유사한 결과가 보였다. 단 효과와는 달리 부작용 측면에서는 용량 의존적인 것으로 나타났기 때문에 이를 주의하면서 처방하면 되겠다.

 김군순  다파글리플로진 5mg의 최대 강점은 부작용 발생 위험이 낮다는 것이다. 심부전이나 만성신장질환이 동반된 환자 중 식사가 불규칙한 경우 SGLT-2억제제 표준용량을 투여하면 부작용 위험이 높을 수 있는데, 다파글리플로진 5mg은 효과는 유지하면서 부작용 발생 위험을 확실하게 낮출 수 있다.

 한정훈  SGLT-2억제제는 효과가 강한 약물이기 때문에 용량을 서서히 증량 조절할 필요가 있다. 이런 측면에서 다파글리플로진 5mg은 환자의 반응을 확인할 수 있는 시작 용량으로 적절하다.

 윤태승  같은 맥락에서 다파글리플로진 5mg은 의사 처방에 있어 추가적 선택을 제공해준다는 점에서 의미 있으며, 환자별로 적절한 용량이 다를 수 있기 때문에 저용량으로 추가 출시된 다파글리플로진 5mg의 임상적 역할도 기대해 볼수 있다.

 윤석기  eGFR이 낮은 환자에게 SGLT-2억제제를 투여하면 혈당강하 효과는 조금 떨어지지만, SGLT-2억제제의 심혈관 및 신장 혜택은 유지된다. 다파글리플로진 5mg과 다른 혈당강하제 병용을 통해 심혈관 및 신장 혜택과 함께 혈당강하 효과도 유지하는 전략을 고려할 수 있다.

Q. 다파글리플로진 성분의 물질특허가 만료되면서 다양한 제네릭이 출시했다. 어떤점을 고려하여 처방하면 좋을까?

 윤석기  국내시장에도 다파글리플로진 5mg 단일제, 복합제가 출시하면서 처방 옵션이 크게 확대되었다. 상대적으로 약가를 낮춰 환자의 경제적 부담을 덜 수 있고, 오리지널보다 작은 제형의 제품은 환자순응도에 도움이 될 수 있다. 특히, 국산원료로 자체개발 및 생산한 제품은 더욱 믿고 처방할 수 있겠다.

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