당뇨병 치료의 패러다임이 혈당강하 및 심혈관질환 관리로 정착되고 있다. 올해 미국당뇨병학회(ADA) 가이드라인에서는 2형당뇨병 환자의 효과적인 혈당관리를 위한 전략과 함께 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD), 심부전, 만성신장질환(CKD) 위험에 따른 약물선택을 강조하고 있다. 이런 가이드라인의 권고사항은 SGLT-2억제제와 GLP-1수용체작용제의 주요 임상근거들을 기반으로 하고 있다. 대표적으로 SGLT-2억제제는 심혈관 아웃컴 임상시험(CVOT)에서 심혈관 아웃컴 위험 감소효과를 보였고, 심부전과 CKD에 대한 영향을 평가한 연구에서도 당뇨병 이환 여부와 무관하게 혜택을 보고했다. 이런 내용에 더해 고려의대 김신곤 교수(고려대안암병원 내분비내과)는 당뇨병 관리전략에서 ASCVD의 비중이 커지고 있는 가운데 심혈관질환과 뇌혈관질환에 대한 접근전략을 별도로 가져갈 필요가 있다고 지적했다. 심혈관질환은 다양한 위험인자 관리를 통한 종합적인 위험도 감소에 초점을 맞추면 되지만, 뇌졸중의 경우 치료뿐만 아니라 출혈 위험도 관리할 필요가 있기 때문이다. 이에 김 교수는 당뇨병 환자의 ASCVD 중 뇌혈관질환에 무게를 둔 치료전략으로 티아졸리딘디온(TZD) 계열 약물을 제시했다. 김 교수에게 당뇨병 환자의 심뇌혈관 위험 관리 측면에서 TZD의 역할과 당뇨병 병용전략에서 TZD를 통해 기대할 수 있는 효과에 대해 자세한 이야기를 들었다.

Q. 당뇨병 환자의 심뇌혈관 위험 관리가 강조되고 있다. 어떻게 접근해야 하는가?

당뇨병 관리전략은 혈당강하에서 시작해 저혈당증 관련 안전성, 체중증가 여부에 따라 치료전략을 선택하는 방향이 강조돼 왔고, 최근에는 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 관리에 힘이 실리고 있다. 뇌혈관질환도 ASCVD와 비슷한 맥락에서 관리되고 있지만, 심혈관질환과 뇌혈관질환은 다른 접근전략을 고려해야 한다. 심혈관질환과 뇌혈관질환은 공통된 위험인자를 가지고 있다. 하지만 국내외 가이드라인에서 심혈관질환과 뇌혈관질환 예방을 위한 위험인자의 목표수치를 다르게 제시하고 있다는 점은 질환에 따른 별도 관리전략의 필요성을 보여준다. 게다가 뇌혈관질환의 경우 뇌졸중이나 일과성뇌허혈발작 위험과 함께 출혈 위험도 관리해야 한다.

Q. 당뇨병 환자의 심뇌혈관질환 관리 측면에서 TZD가 부각되는 배경은?

티아졸리딘디온(TZD)은 뇌졸중 위험 감소효과를 보인 다양한 근거들을 갖추고 있다. 현재 당뇨병 환자의 ASCVD, 심부전, 만성신장질환(CKD) 치료에 권고되는 SGLT-2억제제는 심혈관 및 신장 아웃컴에서는 명확한 혜택을 보고했지만, 뇌졸중에 대한 효과는 명확하지 않다. GLP-1수용체작용제도 심혈관 아웃컴과 함께 뇌졸중에 대한 혜택도 보였지만, 뇌졸중에 대한 효과는 크지 않은 것으로 나타난다.

TZD의 뇌혈관질환에 대한 대표적인 근거로는 PROactive와 IRIS 연구를 꼽을 수 있다. PROactive 연구는 거대혈관사건을 동반한 2형당뇨병 환자를 대상으로 피오글리타존과 위약을 비교한 무작위 대조군 임상시험으로 평균 34.5개월 추적관찰 시점에서 피오글리타존은 위약 대비 1차 종료점(모든 원인 사망, 비치명적 심근경색증, 뇌졸중, 급성관상동맥증후군, 관상동맥 또는 하지동맥 혈관내치료/수술적치료, 하지 절단) 위험을 10% 감소시켰고, 주요 2차 종료점(모든 원인 사망, 비치명적 심근경색증, 뇌졸중)만 평가했을 때는 16% 낮췄다. 특히 뇌졸중 병력을 동반한 환자에서 뇌졸중 재발까지의 시간은 46% 줄였다. 허혈성 뇌졸중이나 일과성뇌허혈발작 환자를 대상으로 한 IRIS 연구에서는 5년 시점 피오글리타존이 위약 대비 1차 종료점(치명적 또는 비치명적 뇌졸중, 치명적 또는 비치명적 심근경색증) 발생위험을 24% 감소시켰다.

Q. 당뇨병 관리에서 TZD의 기전적 강점은 무엇인가?

TZD는 임상현장에서 사용할 수 있는 당뇨병 치료제 중 인슐린저항성을 개선시켜줄 수 있는 약물이라는 점에서 의미가 있다. 게다가 TZD는 장기간 혈당조절 효과를 보인다. TOSCA.IT 연구에서는 메트포르민으로도 혈당이 조절되지 않는 환자들을 무작위로 피오글리타존군과 설포닐우레아군으로 분류해 평균 5년 이상 추적관찰한 결과 피오글리타존 추가군에서 6개월부터 혈당이 더 감소했고 5년까지 낮은 경향이 유지되는 것으로 나타났다. 한편 미국 텍사스대학 Ralph A. DeFronzo 교수는 TZD가 인슐린저항성을 개선시켜주는 만큼 다양한 당뇨병의 병태생리 중 간, 근육, 지방세포, 췌장 등과 관련된 6가지 병태생리와 연관성을 보인다고 설명하기도 했다.

Q. TZD 포함 병용요법으로 얻을 수 있는 혜택은?

최근 관심을 모으는 병용요법은 TZD와 SGLT-2억제제 조합이다. SGLT-2억제제도 인슐린민감성과 베타세포 기능 개선효과가 있기 때문에 TZD와 병용할 경우 혈당강하와 인슐린저항성 개선 효과를 배가할 수 있다. 또 심근경색증, 심혈관 사망, 신장질환 감소 효과도 더 높일 수 있다. 반대로 TZD의 부작용을 상쇄할 수 있다. TZD가 체중증가, 체액저류, 부종 등의 부작용을 야기할 수 있지만, SGLT-2억제제가 체중감소, 체액저류 및 부종 감소 등의 효과를 보여 중립적인 상태가 될 수 있다.

여기에 더해 TZD와 SGLT-2억제제 모두 인슐린에 독립적으로 췌장을 자극하지 않으면서 혈당을 떨어뜨릴 수 있다는 점도 장기간 치료가 필요한 2형당뇨병에서 강점이 될 수 있다. 한편 국내에서 널리 사용되고 있는 DPP-4억제제도 인크레틴 기반의 약물이기 때문에 TZD와 좋은 조합이 될 수 있다.

Q. 실제 임상현장에서 TZD 포함 전략을 우선 고려할 수 있는 환자군을 꼽는다면?

TZD의 우선되는 강점이 인슐린저항성 개선이기 때문에 HOMA-IR 등 평가로 인슐린저항성 개선이 필요한 환자를 확인하고, 이 환자군에게 우선 적용할 수 있다. 이와 같은 맥락에서 비알코올성지방간질환(NAFLD), 비만은 아니지만 복부 지방이 많은 환자에게도 다른 약물보다 먼저 고려할 수 있다. 또 환자의 심장-신장 아웃컴 개선에 초점을 맞춰야할 경우에는 TZD + SGLT-2억제제 병용요법이 효과적일 수 있다. 단 여성 환자 중 골절 위험이 높은 환자에게는 TZD 투여를 피하는 것이 좋다.

Q. 당뇨병 병용요법에서 초점을 맞추고 있는 내용은?

국내에서 병용요법의 사용률이 증가하고 있고, 최근 3제 병용요법에 대한 급여도 확대된 가운데 추가적인 병용요법을 적용할 때 환자별로 적합한 전략을 확인할 수 있는 근거 구축이 필요하다. 일례로 3제 병용요법으로 메트포르민 + TZD + SGLT-2억제제를 적용한 후 DPP-4억제제나 설포닐우레아를 선택해야할 때 고려할 수 있는 기준이 필요하다는 것이다.

이와 함께 국내에서도 초기 병용요법을 고려해야 한다. 최근 단독요법의 용량을 최대로 투여한 후 병용요법을 적용하는 것보다 초기부터 저용량 병용요법을 시행하는 전략이 환자의 장기적인 관리 측면에서 혜택이 크다는 근거들이 축적되고 있어, 향후 이에 대한 적극적인 논의도 필요하다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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