당뇨병 관리전략에서 적절한 약물선택의 중요성이 더욱 강조되고 있다. 대한당뇨병학회의 Diabetes Fact Sheet in Korea 2022에 따르면, 경구용 혈당강하제의 병용요법 처방률이 77.8%로 나타났다. 이 중 3제 이상 병용요법의 비율도 38%에 달했다. 이 통계는 경구용 혈당강하제 단독요법만으로는 혈당을 관리할 수 없는 환자들이 많아지고 있고, 동시에 장기적으로 안전하게 사용할 수 있는 병용요법의 선택이 필요하다는 점을 보여준다. 또한 최근 국내외 당뇨병 가이드라인에서는 단순한 혈당조절을 넘어 심혈관 혜택까지 고려한 약물선택을 강조하고 있다. 대한당뇨병학회(KDA)와 미국당뇨병학회(ADA)는 혈당강하제 선택 알고리듬에서 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD)이 있거나, ASCVD에 준하는 고위험군에게 심혈관질환 혜택이 입증된 약물을 사용할 것을 권고했다. 울산의대 이우제 교수(서울아산병원 내분비내과)는 “이런 임상적 상황을 고려할 때 SGLT-2억제제와 티아졸리딘디온(TZD) 계열 약물의 병용이 효과적인 조합이 될 수 있다”고 설명했다. 특히 “SGLT-2억제제와 TZD가 혈당을 떨어뜨리는 기전이 다르고, TZD의 부작용을 SGLT-2억제제가 상쇄시켜줄 수 있다”며 두 약물의 조합을 통한 시너지 효과를 강조했다. 또 병용요법을 통해 심뇌혈관 및 신장에 대한 혜택은 물론 인슐린저항성 개선도 기대할 수 있다고 부연했다. 이 교수에게 SGLT-2억제제와 TZD의 임상적 강점과 병용요법을 통해 얻을 수 있는 효과에 대해 자세한 이야기를 들었다.

Q. 당뇨병 관리에서 SGLT-2억제제가 주요 전략으로 제시되는 배경을 정리한다면?

국내외 당뇨병 가이드라인에서는 당뇨병 환자를 관리할 때 혈당조절뿐 아니라 심혈관질환 및 신장질환에 대한 이점까지 고려한 약물선택을 권고하고 있다. 여러 경구용 혈당강하제 중 SGLT-2억제제는 다양한 임상연구를 통해 심혈관 및 신장 관련 혜택을 입증했다.

다파글리플로진의 경우 DECLARE-TIMI 58 연구에서 ASCVD를 경험했거나 ASCVD 위험이 높은 2형당뇨병 환자의 심혈관 사망 또는 심부전 입원 위험을 17% 낮췄고, 신장 관련 사건 발생 위험을 24% 낮췄다.

또한 심박출률이 낮은 심부전 환자(2형당뇨병 환자 및 당뇨병이 없는 환자 포함)를 대상으로 한 DAPA-HF 연구에서는 심부전 악화(심부전으로 인한 입원 또는 응급실에서 심부전에 대한 정맥 주사 치료) 또는 심혈관 사망 발생률을 26% 감소시킨 것으로 나타났다.

더 나아가 만성신장질환(CKD)을 가진(또는 동반한) 환자(2형당뇨병 환자 및 당뇨병이 없는 환자)를 대상으로 한 DAPA-CKD 연구에서는 다파글리플로진이 위약 대비 eGFR 50% 이상 지속 감소·말기신장질환·신장 또는 심혈관 원인 사망의 종합 발생 위험을 39% 낮췄고, 신장 관련 결과인 eGFR 50% 이상 지속 감소·말기신장질환·신장 원인 사망 종합 발생 위험을 44% 낮췄다. 이런 다양한 연구결과를 기반으로 SGLT-2억제제는 당뇨병 관리에서 중요한 역할을 확보하고 있다.

Q. 최근 TZD도 주요 치료전략으로 부각되고 있다. TZD의 임상적 강점은 무엇인가?

티아졸리딘디온(TZD) 계열 제제는 PPAR-γ 작용제로 골격근·간·지방세포에서의 인슐린감수성 개선 및 β-세포기능 보전 효과를 가지고 있다. 미국당뇨병학회(ADA) 가이드라인에서는 TZD가 우수한 혈당강하 효과를 보이고 저혈당 위험이 적으며, 당뇨병 신장질환 진행에 중립적인(neutral) 영향을 미치는 약물이라고 정리했다.

TZD도 심뇌혈관 혜택을 입증한 근거를 가지고 있다. 대표적인 TZD 제제인 피오글리타존은 대혈관합병증(심뇌혈관질환)을 가진 2형당뇨병 환자를 대상으로 한 PROactive 연구에서 2차 결과 변수였던 모든 원인으로 인한 사망·비치명적 심근경색증·뇌졸중 위험을 유의하게 감소시켰다. 또한, 허혈성 뇌졸중(ischemic stroke)이나 일과성뇌허혈발작(TIA)을 경험했던 환자들을 대상으로 한 IRIS 연구에서는 위약과 대비해 뇌졸중 또는 심근경색증 발생 위험을 24% 낮췄다.

따라서, TZD는 다른 약제들과 대비되는 특성인 인슐린저항성 개선을 통한 혈당강하 효과와 함께 심뇌혈관질환 측면에서도 장점을 가진 약제라고 할 수 있다.

Q. 다파글리플로진 + 피오글리타존 병용요법을 적용할 경우 기대할 수 있는 효과는?

다파글리플로진 + 피오글리타존 병용요법은 각각의 약제가 서로 다른 기전으로 혈당을 떨어뜨리기 때문에 혈당 강하측면에서 부가적인 효과가 있다. 또 다파글리플로진의 혈압 감소, 심혈관 사망 위험 감소 및 신장기능 보전 효과와 피오글리타존의 뇌졸중 발생 위험 감소 효과도 함께 확인할 수 있다. 나아가 두 약제의 조합을 통해 인슐린 감수성 개선 및 β-세포기능 개선 효과도 기대할 수 있다.

부작용과 관련해서도 두 약제의 조합은 장점이 있는데, TZD는 체액 저류 및 체중 증가를 유발할 수 있지만 SGLT-2억제제는 체액 저류를 줄이고 체중을 감소시켜 TZD의 부작용 발생 위험을 상쇄시킬 수 있다. 또한 TZD가 일부 환자에서 심부전 발생 위험을 증가시킬 수 있지만, SGLT-2억제제가 심부전을 줄이는 효과가 있기 때문에 결과적으로 다파글리플로진 + 피오글리타존 병용요법은 TZD로 인한 심부전 위험도 낮춰줄 수 있을 것으로 기대된다.

Q. 임상근거에서 확인된 다파글리플로진 + 피오글리타존 병용요법의 효과는?

TZD + SGLT-2억제제 병용요법은 다수의 연구에서 긍정적인 효과를 보였다. 그 중 대표적인 연구결과(Diabetes Care, 2012)를 보면, 피오글리타존 치료로 혈당조절이 충분하지 않은 환자에게 다파글리플로진 또는 위약을 추가했을 때 피오글리타존 + 다파글리플로진 병용요법이 피오글리타존 + 위약 대비 혈당, 체중, 부종 발생 측면에서 장점을 보였다. 피오글리타존으로 치료받던 2형당뇨병 환자에게 다파글리플로진(5 또는 10mg)을 추가한 결과, 위약을 추가한 것과 비교해 48주 시점 당화혈색소(A1C)가 0.40~0.55% 추가적으로 감소했다. 또 피오글리타존 + 위약군에서는 체중이 3kg 증가한 반면, 피오글리타존 + 다파글리플로진 병용군에서는 체중이 0.7~1.4kg만 증가해 차이를 보였다. 부종 발생률도 피오글리타존 + 다파글리플로진 병용요법군에서 피오글리타존 + 위약군에 비해 낮았고(2.1~4.3% vs. 6.5%), 수축기/이완기혈압도 2~3mmHg 더 낮았다.

Q. 다파글리플로진 + 피오글리타존 병용요법이 적합한 환자군을 꼽는다면?

다파글리플로진과 피오글리타존이 각각 심뇌혈관 혜택에 대한 근거를 가지고 있는 만큼, 두 약물의 병용요법은 심혈관질환이나 뇌혈관질환을 이미 경험했거나 위험성이 높은 당뇨병 환자에서 유용할 수 있다. 이와 함께 다파글리플로진과 피오글리타존이 체중을 줄이고 인슐린저항성을 개선시켜줄 수 있는 만큼 복부비만이나 이상지질혈증(중성지방 증가, HDL-C 감소) 등 인슐린저항성이 높은 환자에게 우선적으로 고려해 볼 수 있는 치료방법이라 생각한다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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