당뇨병 관리에서 혈당뿐만 아니라 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD), 심부전, 만성신장질환(CKD)에 대한 비중도 커지면서 당뇨병 치료약물 선택의 중요성이 커지고 있다. 특히 SGLT-2억제제는 임상시험에서 심장-신장 아웃컴에 대한 효과를 입증해 주요한 치료전략으로 부각되고 있다. 미국당뇨병학회(ADA)는 SGLT-2억제제의 근거들을 기반으로 가이드라인에서 ASCVD가 있거나, ASCVD에 준하는 고위험군인 경우 심혈관질환 혜택이 입증된 SGLT-2억제제를 주요 치료전략 중 하나로 권고했다. 또 심부전 증상이 있는 좌심실박출량 감소 또는 보존 심부전(HFrEF or HFpEF) 환자에서도 SGLT-2억제제를 권고했고, CKD 환자 중 추정사구체여과율(eGFR) 60mL/min/1.73㎡ 미만이거나 알부민뇨가 있는 환자에게도 CKD 진행지연에 근거가 있는 SGLT-2억제제를 사용하도록 했다. 그렇지만 2형당뇨병 치료전략에서 1차 치료전략의 자리는 메트포르민이 지키고 있다. 명확한 임상적 근거를 통한 효과와 장기간의 사용경험을 기반으로 변함없는 2형당뇨병 1차 치료전략으로 사용되고 있다. ADA 가이드라인에서는 메트포르민이 혈당강하 효과는 크고 저혈당증 위험은 없으며 체중에 중립적인 영향을 미친다고 제시했다. 그리고 주요 유해 심혈관사건(MACE)에도 잠재적 혜택이 있다고 적시했다. 서울의대 최성희 교수(분당서울대병원 내분비대사내과)에게 2형당뇨병 관리에서 메트포르민과 SGLT-2억제제의 임상적 역할과 병용요법을 통해 얻을 수 있는 혜택에 대해 자세한 이야기를 들었다.

Q. 현재 당뇨병 관리전략에서 메트포르민의 입지는?

일부 전문가 그룹에서 메트포르민 외 다른 약물들을 1차 치료전략으로 적용하자는 의견을 제시하고 있지만, 대부분의 주요 당뇨병 학계는 가이드라인을 통해 메트포르민을 1차 치료전략으로 권고하고 있다. 대표적으로 미국당뇨병학회(ADA)는 메트포르민을 뛰어난 혈당강하 효과를 보이면서도 저혈당증 위험은 없는 약물로 정리했다. 또 체중에 중립적인 영향을 미치고, 인슐린저항성도 개선시킨다는 점을 함께 강조했다.

특히 메트포르민은 주요 임상시험인 UKPDS 연구에서 위약 대비 당뇨병 관련 사망 위험, 심근경색증, 전체 사망 위험을 유의하게 감소시키는 결과를 보였다. 또 UKPDS-10 연구에서는 메트포르민의 효과가 10년 이상 장기적으로 유지된다는 점도 확인됐다.

실제 임상현장에서도 오랫동안 사용돼 왔기 때문에 부작용을 관리할 수 있는 경험이 많이 축적돼 있고, 이에 따라 DPP-4억제제부터 최근의 SGLT-2억제제까지 폭넓은 병용요법으로 적용할 수 있다. 여기에 더해 비용 대비 효과가 확보돼 있어서 환자가 느끼는 경제적 부담도 덜하다.

Q. SGLT-2억제제가 부각되는 배경을 정리한다면?

ADA를 비롯해 국내외 당뇨병 학계는 최근 가이드라인에서 2형당뇨병의 혈당 관리뿐만 아니라 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 위험도 관리, 심부전, 만성신장질환(CKD)에 따른 치료전략의 선택을 강조하고 있다. 이런 가이드라인의 방향은 SGLT-2억제제의 주요 임상결과에 기반한다.

대표적으로 SGLT-2억제제 다파글리플로진의 경우 DECLARE-TIMI 58 연구에서 ASCVD 동반 환자에서 위약 대비 심혈관 사망 또는 심부전 입원 위험을 17%, 신장 관련 사건 위험을 24% 감소시켰다. 또 DAPA-HF 연구에서는 다파글리플로진이 좌심실박출량 감소 심부전 환자에서 심부전 악화사건 발생률은 30%, 심혈관 사망 위험은 18%, 모든 원인 사망 위험은 17% 낮췄다.

DAPA-CKD 연구에서는 추정사구체여과율(eGFR) 50% 이상 지속 감소, 말기신장질환, 신장 원인 사망의 종합발생 위험은 44%, 심혈관 원인 사망 또는 심부전 입원 위험은 29%, 전체 사망 위험은 31% 낮춘 것으로 나타났다. 특히 DAPA-HF, DAPA-CKD 연구에서는 2형당뇨병이 없는 환자에서도 혜택이 보고돼 다파글리플로진의 명확한 효과가 확인됐다.

Q. 메트포르민 + SGLT-2억제제 병용요법을 통해 얻을 수 있는 효과는?

메트포르민에 SGLT-2억제제를 더하는 조합은 가장 좋은 2제 병용요법 중 하나로 꼽을 수 있다. 메트포르민과 SGLT-2억제제인 다파글리플로진 병용요법의 경우 베타세포 기능에 부담을 더하지 않으면서 추가적인 혈당 강하 효과를 얻을 수 있다. 또 다파글리플로진 주요 임상결과에서 확인된 심부전, CKD 혜택, 체중감소 효과도 병용요법에서 그대로 기대할 수 있다. 한발 더 나아가 메트포르민과 다파글리플로진 병용요법을 복합제로 적용하면 환자의 복약순응도도 개선시킬 수 있다.

한편 메트포르민 + SGLT-2억제제 병용요법은 3제 병용요법에서도 안정적인 기반전략이 된다. 대표적으로 메트포르민 + 다파글리플로진 병용요법에 DPP-4억제제나 TZD를 더한 3제 병용요법의 경우 췌장에 부담을 주지 않으면서도 추가적인 혈당 강하와 함께 인슐린저항성 개선 효과를 기대할 수 있다.

Q. 1차 의료기관에서 메트포르민 + SGLT-2억제제 병용요법을 적용할 때 고려해야할 점은?

메트포르민 + SGLT-2억제제는 폭넓은 환자에게 사용할 수 있지만, SGLT-2억제제의 체중감소 효과를 기반으로 비만을 동반한 환자에게 우선 고려할 수 있다. 다파글리플로진의 경우 DAPA-CKD 연구에서 eGFR 25~75ml/min/1.73㎡인 환자들을 대상으로 혜택을 입증했기 때문에 폭넓은 eGFR에서 안전하게 사용할 수 있다. 단 CKD 환자에서는 지속적인 eGFR 추적관찰이 필요하다.

반대로 노인 환자에게는 조심스럽게 적용해야 한다. 노인 환자 중 1~2kg의 체중감소나 생식기감염에 민감하게 반응하는 환자도 있기 때문이다. 또 SGLT-2억제제는 노인 환자에서도 효과 및 안전성에 긍정적인 결과를 보고하고 있지만, 아직 소규모 연구만 있는 상황이어서 폭넓은 노인 당뇨병 환자에게 안심하고 적용하기 위해서는 추가적인 대규모 근거가 필요하다.

Q. 항후 병용요법에서 개선이 필요한 과제는?

최근 3제 병용요법 사용과 관련된 급여기준이 확대됐지만, 장기적인 시점에서의 당뇨병 관리를 생각하면 아직 개선이 필요한 부분이 있다. 우선 초기 병용요법이다. 고혈압의 경우 초기부터 병용요법을 시행하도록 하고 있지만, 당뇨병의 경우 단일요법을 최대 용량으로 사용한 후 병용요법을 사용하는 부분만 급여제도에서 인정하고 있다.

이에 환자의 특성과 약물의 효과를 고려해 당뇨병 초기부터 자유롭게 저용량 병용요법을 사용할 수 있는 환경이 필요하다. 이를 통해 환자의 부담은 줄일 수 있고, 맞춤형 치료전략을 적용할 수 있는 시간적인 여유도 확보할 수 있을 것으로 생각된다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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