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펩타이드 기반 치료제 경쟁 더 치열해진다GIP/GLP-1/GCGR 삼중 작용제 긍정적 결과 제시
  • 임세형 기자
  • 승인 2023.07.05 14:28
  • 호수 125
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올해 미국당뇨병학회 연례학술대회(ADA 2023)의 관심사 중 하나는 펩타이드 기반 약물들의 주요 연구 결과였다. GIP/GLP-1수용체 이중 작용제 티르제파타이드가 전문가들의 긍정적인 평가를 받고 있는 가운데 ADA 2023에서는 새로운 경쟁약물로 부각되고 있 레타트루타이드(retatrutide)의 2상임상 결과가 공개됐다.

레타트루타이드 2상임상
- GIP/GLP-1/GCGR 삼중 작용제

GIP/GLP-1/GCGR 삼중 작용제인 레타트루타이드는 2개의 2상임상을 통해 체중 및 혈당 감소효과를 보고했다. 우선 체중감소 효과를 본 연구(NEJM. 2023)에서는 당뇨병이 없으면서 BMI가 30kg/㎡ 이상이거나 27~30kg/㎡이면서 하나 이상 체중 관련 합병증이 있는 성인 338명을 대상으로 했다. 대상 환자 중 51.8%가 남성이었고 평균 나이는 48세, 평균 BMI는 37kg/㎡였다.

환자들은 △레타트루타이드 1mg군 △2mg 시작 후 4mg 증량군 △4mg군 △2mg 후 8mg증량군 △4mg 시작 후 8mg 증량군 △2mg 시작 후 12mg 증량군 △위약군으로 무작위 배정(2:1:1:1:1:2:2 비율)됐고, 48주 동안 주 1회 치료받았다. 1차 종료점은 베이스라인 대비 24주 시점 체중 감소율이었고, 2차 종료점은 베이스라인 대비 48주 시점 체중 감소율, 체중 5%, 10%, 15% 이상 체중 감소 도달률이었다.

평가결과 24주 시점 평균 체중 감소율(least-square)은 1mg군 7.2%, 모든 4mg군 12.9%, 모든 8mg군 17.3%, 12mg군 17.5%였고 위약군은 1.6%였다.

48주 시점 평균 체중 감소율도 레타트루타이드 1mg군 8.7%, 모든 4mg군 17.1%, 모든 8mg군 22.8%, 12mg군 24.2%, 위약군 2.1%로 유사한 경향이 확인됐다.

이와 함게 48주 시점 체중 5%, 10%, 15% 이상 체중 감소 도달률은 레타트루타이드 4mg군이 각 92%, 75%, 60%, 8mg군이 각 100%, 91%, 75%, 12mg군이 각 100%, 93%, 83%로 조사됐다. 반면 위약군 각 27%, 9%, 2%에 그쳤다.

레타트루타이드군에서 보고된 가장 흔한 이상반응은 위장관계 사건으로, 용량과 관련돼 나타났고 대부분 경도~중등도 수준이었다. 심박수는 용량 의존적으로 증가해 24주째 최고조에 도달한 이후 감소했다.

당뇨병 환자를 대상으로한 연구(Lancet. 2023)에서는 레타트루타이드의 혈당 감소 효과가 확인됐다. 2021년 5월 13일~2022년 6월 13일 미국 24개 연구소 및 의료기관에서 당뇨병 환자 281명이 모집됐다. 환자들의 평균 연령은 56.2세, 평균 당뇨병 유병기간은 8.1년이었고 여성 비율은 56%, 백인 비율은 84%였다.

환자들은 등록 당시 A1C와 BMI에 따라 △위약군(45명) △둘라글루타이드 1.5mg 주 1회 투약군(46명)과 △레타트루타이드 0.5mg군(47명) △2mg 시작 후 4mg 증량군(4mg 증량군, 23명) △4mg군(4mg 유지군, 24명) △2mg 시작 후 8mg군(8mg 느린 증량군, 26명) △4mg 시작 후 8mg 증량군(8mg 빠른 증량군, 24명) △2mg 시작 후 12mg증량군(12mg 증량군, 46명)으로 무작위 배정됐다(2:2:2:1:1:1:1:2 비율).

1차 종료점은 등록 시점 대비 24주째 A1C 변화, 2차 종료점은 36주째 A1C 및 체중 변화로 정의했다. 평가결과 24주 시점 A1C평균 감소율(least-square)은 △레타트루타이드 0.5mg군 0.43% △4mg 증량군 1.39% △4mg 유지군 1.30% △8mg 느린 증량군 1.99% △8mg 빠른 증량군 1.88% △12mg 증량군 2.02%였다. 위약군은 0.01%, 트루리시티군은 1.41% 감소했다.

레타트루타이드군은 0.5mg군 이외 모든 용량에서 위약군 대비 A1C 조절 효과가 좋았고, 둘라글루타이드군 대비 레타트루타이드 8mg 느린 증량군과 12mg 증량군에서 A1C가 유의하게 크게 감소했다.(각 P=0.0019; P=0.0002). 이 같은 결과는 36주째에도 유지됐다.

36주째 체중도 레타트루타이드군에서 용량 의존적으로 조절되는 것으로 나타났다. △0.5mg군 3.19% △4mg 증량군 7.92% △4mg 유지군 10.37% △8mg 느린 증량군 16.81% △8mg 빠른 증량군 16.34% △12mg 증량군 16.94% 감소를 보였다. 위약군 체중은 3.0%, 트루리시티군은 2.02% 줄었다.

레타트루타이드 4mg 이상 치료군의 체중은 위약군보다 유의하게 감소했고(위약군 대비 4mg 증량군 P=0.0017; 그 외 용량군 P<0.0001), 트루리시티군과 비교해도 모든 용량에서 체중 조절 효과가 의미 있게 컸다(모두 P<0.0001).

메스꺼움, 설사, 구토, 변비 등을 포함한 경도~중등도 위장관계 이상반응은 레타트루타이드군 190명 중 67명(35%), 위약군 45명 중 6명(13%), 트루리시티군 46명 중 16명(35%)에게서 발생했다. 단, 연구 기간에 중증 저혈당 사례는 보고되지 않았고 사망 사례도 없었다.

SURMOUNT 2 /티르제파타이드
- GIP/GLP-1수용체 이중 작용제

티르제파타이드는 SURMOUNT 2 연구를 통해 비만 동반 당뇨병 환자에서의 효과를 보고했다. 연구에는 체질량지수(BMI) 27kg/㎡ 이상으로 과체중 또는 비만이면서 당화혈색소(A1C)가 7~10%인 성인 환자 938명이 포함됐다. 대상 환자들은 티르제파타이드 10mg군, 15mg군, 위약군에 무작위 배정돼 72주 동안 치료 받았다.

베이스라인에서 환자들의 평균 체중은 100.7kg, BMI는 36.1kg/㎡, A1C는 8.02%였다. 1차 종료점은 72주 시점의 체중 변화율 및 체중 5% 이상 감소비율이었다.

치료 72주 시점 체중 변화를 평가한 결과 티르제파타이드 10mg군, 15mg군의 체중감소율은 12.8%, 14.7%였고, 위약군은 3.2%였다. 체중이 5% 이상 감소한 비율도 각각 79%, 83%, 32%로 일관된 경향을 보였다.

이와 함께 연구팀은 티르제파타이드가 혈당 감소에도 유의한 효과를 보였다고 덧붙였다. 연구 종료시점 A1C는 평균 5.9%로 낮아졌고, 티르제파타이드군 중 49%는 심각한 저혈당증 없이 A1C 정상 범위인 5.7% 미만을 달성했다.

유해사건은 메스꺼움, 설사, 구토를 등 위장관질환이 주를 이뤘다. 대부분의 이상반응은 경증~중등증이었고, 약물 투여 중단으로 이어진 사례는 5% 미만이었다.

단 연구 참여자 중 7%(68명)에서 심각한 이상반응이 보고됐지고, 특히 티르제파타이드 10mg군에서 2명이 사망했지만, 연구팀은 치료 관련 이상반응이 아니라고 답했다.

임세형 기자  shlim@mostonline.co.kr

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